甲状腺激素路径基因作为优秀耐力素质潜在关联基因之商榷

周文婷

运动能力是人类最复杂的表型之一，具有个体差异，一定程度上受遗传因素影响。随着基因组计划的完成和功能基因组时代的来临，越来越多的基因被定位，功能被发掘。对人类体质与运动能力开展的系统遗传学研究迄今已有十余年，从最初研究25名优秀登山运动员的ACE基因I/D多态位点分布［1］到后来对316名世界级高加索耐力运动员(VO2max≥75ml·kg－1·min－1)开展的 GENEATHLETE 计划［2，3］，再到近期发表的“人类运动能力与体质相关基因图”［4］，可以看出，虽然已有超过200个多态位点被发现与运动能力或训练效果相关，迄今却仅有约20个位点与优秀运动能力确切关联［4］。截至2007年底，已发现221个染色体基因位点和18个mtDNA序列多态性位点与人类体质和运动能力有关，可对人体健康和运动能力表型产生影响，其中有关耐力素质的研究较多，发现也较集中。从文献中不难看出，2001～2004年是研究结果大量涌现的阶段，其后的十年间则研究进展缓慢，缺乏对新基因和新位点的探索［5］。在查阅了大量文献、整理了多个基因的相关研究后，笔者发现甲状腺激素路径基因作为潜在基因，可能与优秀耐力素质有关，故对其进行综述，以期为运动能力遗传学研究探寻新的耐力素质关联基因提供方向和研究的可行性依据。

1 甲状腺激素与运动能力相关的生物学功能

甲状腺激素(TH)由甲状腺分泌，主要有四碘甲状腺原氨酸(T4)和三碘甲状腺原氨酸(T3)两种，均为酪氨酸碘化物。此外，甲状腺也可分泌极少量无活性的逆－T3(rT3)。TH作用广泛，以下仅就其与运动能力相关的生物学功能进行概述。

1.1 TH对新陈代谢的调节

TH有新陈代谢调节功能，可增加心脏、肝脏、骨骼、肌肉等组织的耗氧量和产热量，提高组织中Na+－K+－ATP酶的活性，因此可有效促进单糖的分解和吸收，提高脂肪、肌肉等组织对葡萄糖的利用能力。此外，TH可显著促进脂肪酸的氧化、加速蛋白质与酶的生成，使肌肉、肝脏及肾脏的细胞数增多、体积增大，并在维持毛细血管通透性、更新细胞内液电解质的过程中起重要作用［6］。

1.2 TH对心血管系统的影响

适量的TH为维持正常的心血管功能所必需。研究发现［7］，过量的TH可显著加强心血管系统的活动，表现为心率加快、心输出量增加、外周血管扩张、收缩压偏高和脉压增大。反之，TH缺乏导致的甲状腺机能减退常伴有心率缓慢、外周血管收缩、脉压减小等症状。

1.3 TH对肌肉系统的影响

骨骼肌是TH最重要的靶器官之一［8］，慢肌纤维则是受TH影响最多的肌肉类型［9］。近年来，关于甲状腺机能减退与肌肉功能紊乱相关性的研究不断出现，研究焦点主要集中于葡萄糖有氧及无氧代谢中出现的酶活性减弱、线粒体活性下降及肌肉能量代谢的异常。有证据表明，甲状腺机能减退会引起肌肉功能的紊乱，不仅肌肉内的血流量与氧转运量会减少［10］，葡萄糖有氧、无氧代谢过程中的酶活性与线粒体活性亦会降低，从而导致能量代谢的异常和运动耐受力的下降［11］。研究还发现，TH能调节包括编码1型肌球蛋白重链的MHC基因和编码肌浆网组织的SR基因等在内的多种骨骼肌功能相关基因的转录，故甲状腺机能紊乱者常出现肌浆网组织Ca2+摄取能力和骨骼肌收缩速率的变化，运动能力也多见下降［8］。

1.4 TH对个体运动耐受力的影响

个体对运动耐受力的下降是甲状腺功能紊乱的显著特征之一［12］，通常以体现机体最大耗氧量的无氧阈来衡量。优秀运动员因心肺功能较好，达到其无氧阈通常需要比常人更高强度的运动，故表现为更好的运动耐受力［8］。研究发现，甲状腺功能紊乱者达到无氧阈时，其运动能力会较常人有所下降，从而推测甲亢患者的运动不耐受与线粒体的氧化功能异常有关，而甲状腺机能减退者心血管功能的下降则是其运动耐受力下降的主因［12］。

2 TH的调节

甲状腺功能随年龄、性别、精神、身体状况及外环境的变化表现出很大差异。TH主要受下丘脑——垂体——甲状腺轴的调节，其中促甲状腺激素(TSH)和促甲状腺释放激素(TRH)是正调节激素，刺激TH的分泌，生长抑素(SSL)则作为负调节激素抑制其产生。此外，多种激素，如雌激素、GH和糖皮质激素对下丘脑和垂体亦具有反馈调节作用，可通过促进或抑制TRH的释放调节TH的分泌［12］，在完全缺乏TSH或TSH浓度基本不变情况下，甲状腺则通过自我调节来适应碘供应的变化。

3 几种TH路径基因概述

研究发现，几个TH路径基因的基因多态性与TH的活性变化有关。其中，一些多态位点不仅影响常人血清中的TSH与/或TH水平，对某些TH相关疾病的易感性也影响显著，故以下对近年来研究较多的TH路径基因——促甲状腺激素受体基因(thyrotropin receptor，TSHR)和碘代甲状腺氨酸脱碘酶基因(iodothyronine deiodinase，DIO)进行概述。

3.1 TSHR 概述

TSHR在甲状腺及多种组织中表达，是依赖鸟苷酸调节偶联蛋白(G偶联蛋白)将信号传递到效应器上的一大类受体之一。在生理情况下，TSH与TSHR的细胞外区域结合，激活G偶联蛋白，使信号传递到效应器，从而产生生理作用。人TSHR基因位于染色体14q31，长约60kb，含10个外显子，DNA全长2415bp，编码764个氨基酸，分别为各含有395、264和82个氨基酸残基的细胞外区、跨膜区和细胞内区，其氨基酸序列与促黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体具有高度的同源性，仅在其细胞外区的两个氨基酸残基独特插入序列处存在差别［14］。Wadsworth 等［15］发现，TSHR 近 N 端的8 个氨基酸残基序列是TSH和抗TSHR的自体受体分别与TSHR发生相互作用的重要交感位点，删除或替换该区都会使TSHR与二者间的相互作用消失，而删除50个氨基酸残基区则对此无影响。

3.2 DIO 概述

研究发现，TH特别是T4的产生由下丘脑－垂体－甲状腺轴控制;TH的功能，尤其是T3功能则主要由组织内的DIO与TH转运体调控［16］。已知DIO有三种亚型，在组织特异性、酶活性及生理功能方面均差别迥异［17］。

DIO1表达于肝脏、肾脏和甲状腺，可激活T4成为有活性的T3，与清除代谢物rT3的过程亦相关。DIO2表达于脑、垂体、甲状腺、骨骼肌、动脉平滑肌和心脏等，在某些组织如大脑中，DIO2作用于T3在组织局部的产生，在骨骼肌中，DIO2则是血浆内T3的主要来源。与DIO1和DIO2不同，DIO3主要在脑、皮肤、胎盘、孕期子宫及各种胎儿组织中表达，是T3和T4的主要抑制酶，作用是维持TH的稳态和保护组织免受过量TH损害［14］。一般认为，T3/rT3比率是TH外周代谢的敏感指标，其水平不受T4产生和血清中结合蛋白变化的影响，DIO1和DIO2对其发挥正调节作用，而DIO3发挥负调节作用［18］。

已知机体每日产生的T3约80%受非甲状腺通路影响，其中DIO2和DIO1通路分别是普通人和甲亢患者非甲状腺T3的主要来源，而不同于DIO1和DIO2通路，DIO3通路常在消耗型甲亢中表现较高活性，即通过显著提高患者的T3和T4清除速率来清除血浆中的T3［19］。除了可维持血清T3水平的相对稳定，三个DIO通路的自身调节和相互影响在血清T3和T4水平出现变化时也发挥作用［16］。研究发现，血清 T3水平上升时，编码DIO3的Dio3表达会出现上调，加速T3的清除，而编码DIO2的Dio2表达适度下调，使T3合成下降。反之，如果血清T3水平下降，DIO3的活性就会出现下降以减少T3的清除。因Dio1是T3响应基因，所以DIO1的自身调节功能很少独立出现［20］。研究表明，DIO1更倾向于使T4的酚环和酪氨酸环脱碘，导致每2个T4分子中仅1个可被DIO1活化，因此DIO1的自身调节功能主要表现为对DIO2通路中T4的清除，并在血清T4水平上升导致的甲亢诱发过程中起到一定程度的保护作用［19］。

4 TH路径相关基因的多态性研究

血浆TH水平受多种因素影响，不同个体血浆TH含量存在明显差别，提醒我们在饮食、碘摄取等环境因素以外，遗传因素似乎也对TH生物活性的调节起到重要的作用［11］。一项经典双生子研究发现，血清中TSH、游离T4(FT4)和游离T3(FT3)约65%的变化量受遗传因素影响;对墨西哥－美国人的研究发现，个体间血清TH含量26% ～64%的变化由遗传决定［21］;对英国双生子进行的研究则发现个体血清TSH及TH水平的45%～65%与遗传相关［22］。近年来，可影响TH活性的TH路径相关基因多态研究多集中于与血清TH水平可能相关的TSHR和DIO，以下作简要叙述。

4.1 TSHR基因多态性研究

毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves’病，是一种自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，与桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)同属免疫系统疾病，两种疾病患者的血清中均存在多种自身抗体，如针对甲状腺过氧化酶(thyroid peroxidase，TPO)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)及TSHR的甲状腺刺激抗体，均多发于女性(男:女比例为1:5)，在人群中的发病率高达10%［14］。由于 Villanueva 等［23］发现甲状腺抗体(thyroid antibodies，TAbs)的家族发生率在同胞兄弟姐妹中的再现风险＞16，而Brix等［24］发现孪生子中有30%的AITD发病状况相一致，从而引发了研究者对AITD遗传易感性的探索。鉴于Graves’病与HT在同一家族中均有可能发生，故研究者认为这两种疾病可能存在相同的易感性基因，而由于在导致上述两种疾病的自身抗体中，TSHR数量最多，故TSHR基因成为上述两种疾病遗传易感性研究的热点。

有研究发现，细菌功能获得性TSHR突变可导致先天性甲亢，功能缺失性突变则与先天性甲状腺机能减退的发生有关［21］。目前研究较多的是3个可导致氨基酸置换的获得性TSHR多态位点，即位于TSHR细胞外区的Asp36His和Pro52Thr以及位于细胞内区的Asp727Glu，其他多态性研究则仅限于对其内含子区的微卫星标记与SNPs位点的探索［21］。虽然有研究认为727Glu等位基因携带者比野生型等位基因携带者产生正常水平FT4时所需TSH更少，故TSH敏感性更高，血浆TSH水平较低，而体外研究尽管发现727Glu突变基因导致了TSHR的cAMP反应增强［17］，该结果却未能被其他研究所证实，Asp36His和Pro52Thr多态位点与TSH和TH水平的关系迄今也未发现关联［21］。2011年，Medici等［25］对 1121 名高加索人进行了68个基因1512个多态位点与血清TSH及FT4水平间关联性的研究，并结合先前研究进行了meta分析，遗憾的是，该研究也未能找到上述位点对TSH或 FT4水平具有显著效应的依据，Bayram等［26］则在研究了300名土耳其多小结甲状腺肿患者的 Asp727Glu和 Pro52Thr位点分布后发现，Asp727Glu的G等位基因与该病的易感性有关。由于内含子DNA可能影响微小RNA的调节，对于可变mRNA的合成亦可提供不同的起始位点，故当前对TSHR的多态研究中内含子DNA成为热点。研究已表明，新加坡与日本人的Graves’病易感性分别与位于TSHR第1和第7内含子中的多态位点有关［27］，而第1内含子中的SNP/rs2268458及rs12101255是高加索人中Graves’病的易感性遗传标记［28，29］。然而，Brand 等［30］虽然发现高加索人的TSHR基因第1内含子内的40kb区域与Graves’病具有关联，但因高分布等位基因C的比值比(OR)仅为1.8，所以认为该位点的效应较低，需进一步加以检验。近期，先后有学者对中国汉族人的 AITD 及 Graves’病易感性展开了研究［31，32］，并分别发现了与Graves’病相关的内含子SNP－rs12101255、rs12101261和 rs179243，以及与 HT 相关的内含子 SNP－rs3783938。随后，Colobran等［33］在探索 TSHR基因的 rs179247位点与Graves’病之间关联性的可能机制时发现，该位点与中心耐受缺陷相关，从而认为这是导致TSHR基因在胸腺内表达水平下降的主要诱因。

Liu等［34］于2009年首次对1000名美国白人的骨骼肌特征指标开展了GWAS分析，发现TRHR基因的两个SNPs与瘦体重显著相关，并在此后含有超过6000名白人及中国受试者的多个人群中均被反复验证。由于TH对骨骼肌发育作用显著，TRHR编码的又是促进其释放的激素受体蛋白，故该研究认为TRHR基因可被视为能影响肌肉力量的潜在基因在未来予以研究。此外，2012年周文婷等［21］首次对123名我国北方汉族优秀长跑运动员及127名中国北方汉族普通大学生在Glu727Asp和Pro52Thr位点的分布特征进行了研究，结果却未发现 TSHR基因的 Glu727Asp和Pro52Thr位点与有氧耐力相关。但鉴于研究也发现Glu727Asp位点具有显著的种族差异，故在其他种族中该基因效应尚需进一步检验。

4.2 DIO基因多态性研究

4.2.1 DIO1多态性研究 Peeters等于2003年发表了一项研究，报道了两个影响健康人血清T3/rT3比率的 DIO1多态位点 C785T和 A1814G［17］。研究发现，等位基因785T与较高的rT3水平和较低的T3/rT3比率有关，而1814G与较高的T3/rT3比率有关，故推测等位基因785T与1814G会分别导致DIO1活性的下降和上升。由于它们均位于mRNA的3’UTR，研究者推测它们的上述功能可能是二者改变了mRNA的稳定性或折叠引起的，尤其当该折叠处于硒代半胱氨酸的插入序列中时［16］。因该序列会影响蛋白质与硒代半胱氨酸残基的结合，对该基因在编码区或调控区内与其他多态基因的连锁亦有显著影响，故而其结构的改变导致了DIO1活性的变化。在一项对350名、年龄约70岁的老年人进行的研究中，Peeters等发现785T等位基因携带者表现较低的DIO1活性［35］。究竟是什么影响了健康人与老年人间出现的上述差异?有人推测年龄是主要原因。研究表明，年轻人DIO1所导致的T3水平的下降通常与其骨骼肌中DIO2诱导的血清T3水平相当［18］。所以一生中，随着骨骼肌大小和力量的逐渐衰退，表达DIO2的骨骼肌中血清T3的水平也逐渐下降。虽然有研究发现DIO1活性亦随年龄增长出现下调，但相对于老年人，DIO2对年轻人血清T3水平的影响更为显著，所以DIO1是老年人中，影响其血清T3水平的主要酶蛋白［36］。有研究发现［37］，DIO2 的短开放阅读框多态位点ORFa Gly3Asp与年轻人血清T3/T4比率呈现相关;而DIO1的C785T基因多态则与一个平均年龄69岁的人群的血清T3和rT3水平有关［17］。单体型分析显示，这两个位点位于不同的单体型等位基因中，包含785T的单体型等位基因不仅对血清DIO1水平有影响，也与游离IGF－1水平升高及多个与IGF－1相关的指标，如增强的肌肉量和肌肉力量等相关［36］。因IGF－1可刺激DIO1的表达，所以游离IGF－1水平的升高可被视为该单体型等位基因携带者DIO1活性的适应性变化［25］。

4.2.2 DIO2多态性研究 DIO2不仅作用于组织局部的T3合成，对骨骼肌中的血清T3水平也同样重要。Thr92Ala位点是首个被研究的DIO2多态位点［38］，虽然它并不影响血清中的T3水平，却与三个不同人群中胰岛素抵抗的发生有关，推测这可能是骨骼肌或脂肪中DIO2的活性降低导致的。即在对胰岛素较敏感的组织，如脂肪组织和骨骼肌中，DIO2活性的下降会降低组织局部的T3活性，从而表现与胰岛素抵抗间的关联［18］。鉴于此推测，Peeters等［17］研究了分别转染 92Thr和 92Ala的不同细胞的DIO2活性，结果不同细胞间未见差别;而 Canani等［39］在研究中却发现，DIO2的活性在表达92Ala等位基因的肌肉和甲状腺匀浆混合物中较低，进而推测该位点的作用是它与其他多态位点间存在连锁的结果。在对ORFa Gly3Asp多态位点和该位点进行单体型分析后发现，二者分处于不同的单体型等位基因中，故有待进一步的连锁分析来探寻DIO2的功能位点［40］。

除了上述研究，de Jong等［41］还同时对 DIO1、DIO2基因多态性与循环TH水平间的关系进行了探索。结果发现，DIO1a－T等位基因携带者具有较高的血清 FT4、rT3和较低的 T3、T3/rT3水平;DIO1b－G等位基因携带者具有较高的血清T3和T3/rT3水平;DIO2的Thr92Ala和ORFa－Gly3Asp多态位点则均与血清TH水平无关。

4.2.3 DIO3的基因多态研究 位于3’UTR的T1546G位点是迄今唯一被研究的DIO3多态位点。遗憾的是，研究未发现该位点与健康人TH水平的相关性［17］。由于DIO3是一个优先表达自父系等位基因的印记基因，故当前其研究面临着巨大障碍，需依靠不同等位基因的父母系起源来研究其多态性的功能［18］。

5 结论

耐力素质是运动能力的重要组成部分，体现了机体长时间工作能力的强弱，是多因素、多基因控制的复杂表型，其优劣由肺通气功能、血液载氧能力、心脏射血能力、骨骼肌有氧代谢能力与肌糖原含量等因素决定。如前所述，作为重要的内分泌激素，TH本身具有多种与耐力素质相关的功能，与机体内多条代谢调节通路间亦存在紧密的关联，故研究TH与耐力素质间的相关性无疑对体育科研，尤其对将来实现优秀运动员的分子选材具有重要的应用价值。鉴于此路径中的代谢酶活性可直接影响TH的表达与功能，本文以TSHR和DIO作为耐力素质的潜在相关基因，对其功能、调节机制、多态性研究等进行了细致的整理，不仅为探寻优秀耐力素质的新关联基因研究指明了方向，也为其研究的可行性提供了充分依据。

［1］ Montgomery HE，Marshall R，Hemingway H，et al.Human gene for physical performance［J］.Nature，1998(393):221 –222.

［2］ Doring F，Onur S，Fischer A，et al.A common haplotype and the Pro582Ser polymorphism of the hypoxia－inducible factor－1α(HIF1A)gene in elite endurance athletes［J］.J Appl Physiol，2010(108):1497–1500.

［3］ Doring FE，Onur S，Geisen U，et al.ACTN3 R577X and other polymorphisms are not associated with elite endurance athlete status in the Genathlete study［J］.J Sports Sci，2010(28):1355–1359.

［4］ Bray MS，Hagberg JM，Pérusse L，et al.The Human Gene Map for Performance and Health－Related Fitness Phenotypes:The 2006–2007 Update［J］.Med Sci Sports Exerc，2009，41(1):35－73.

［5］ 周文婷，胡 扬.几种可能影响耐力素质的潜在基因［J］.遗传，2010(12):1215－1222.

［6］ Ruhla S，Weickert MO，Arafat AM，et al.A high normal TSH is associated with the metabolic syndrome［J］.Clinical Endocrinology，2010(72):696–701.

［7］ Asvold BO，Bjoro T，Nilsen TI，et al.Thyrotropin levels and risk of fatal coronary heart disease:the HUNT study［J］.Archives of Internal Medicine，2008(168):855 –860.

［8］ Gonalves A，Resende ES，Fernandes ML，et al.Effect of thyroid hormones on cardiovascular and muscle systems and on exercise tolerance:a brief review［J］.Arq Bras Cardiol，2006，87(3):45－47.

［9］ Ramsay I.Thyroid disease and muscle dysfunction［M］.London:Heinemann Medical Books Ltd.，1974.

［10］ Kaminsky P，Robin － Lherbier B，Brunotte F，et al.Energetic metabolism in hypothyroid skeletal muscle，as studied by phosphorus magnetic resonance spectroscopy［J］.J Clin Endocrinol Metab，1992，74(1):124－129.

［11］ Kaminsky P，Klein M，Robin－Lherbier B，et al.31P －NMR study of different hypothyroid states in rat leg muscle［J］.Am J Physiol，1991，261(6 Pt 1):706 －712.

［12］ Kahaly GJ，Kampmann C，Mohr－ Kahaly S.Cardiovascular hemodynamics and exercise tolerance in thyroid disease［J］.Thyroid，2002(6):473－481.

［13］ Andersen S，Pedersen KM，Bruun NH，et al.Narrow individual variations in serum T(4)and T(3)in normal subjects:a clue to the understanding of subclinical thyroid disease［J］.J Clin Endocrinol Metab，2002(87):1068–1072.

［14］ Davies TF，Yin X，Latif R.The genetics of the thyroid stimulating hormone receptor:history and relevance［J］.Thyroid，2010，20(7):727－736.

［15］ Wadsworth HL，Chazenbalk GD，Nagayama Y，et al.An insertion in the human thyrotropin receptor critical for high affinity hormone binding［J］.Science，1990(249):1423 －1425.

［16］ van der Deure WM，Hansen PS，Peeters RP，et al.The effect of genetic variation in the type 1 deiodinase gene on the interindividual variation in serum thyroid hormone levels:an investigation in healthy Danish twins［J］.Clinical Endocrinology，2009(70):954 –960.

［17］ Peeters RP，van Toor H，Klootwijk W，et al.Polymorphisms in thyroid hormone pathway genes are associated with plasma TSH and iodothyronine levels in healthy subjects［J］.J Clin Endocrinol Metab，2003，88(6):2880－2888.

［18］ Peeters RP，van der Deure WM，Visser TJ.Genetic variation in thyroid hormone pathway genes;poly－morphisms in the TSH receptor and the iodothyronine deiodinases［J］.Eur J Endocrinol，2006，155(5):655 －662.

［19］ Antonio CB，Brian WK.Deiodinases:implications of the local control of thyroid hormone action［J］.J Clin Invest，2006(116):2571–2579.

［20］ Zavacki AM，Ying H，Christoffolete MA，et al.Type 1 iodothyronine deiodinase is a sensitive marker of peripheral thyroid status in the mouse［J］.Endocrinology，2005(146):1568－1575.

［21］ 周文婷，胡扬.我国优秀长跑运动员TSHR基因多态性分析［J］.北京体育大学学报，2012，35(12);49－52.

［22］ Panicker V，Wilson SG，Spector TD，et al.Heritability of serum TSH，free T4 and free T3 concentrations:a study of a large UK twin cohort［J］.ClinicalEndocrinology，2008(68):652－659.

［23］ Villanueva R，Greenberg DA，Davies TF，et al.Sibling recurrence risk in autoimmune thyroid disease［J］.Thyroid，2003(13):761－764.

［24］ Brix TH，Christensen K，Holm NV，et al.A population－based study of Graves’disease in Danish twins［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1998(48):397－400.

［25］ Medici M，van der Deure WM，Verbiest M，et al.A large－scale association analysis of 68 thyroid hormone pathway genes with serum TSH and FT4 levels［J］.Eur J Endocrinol，2011，164(5):781－788.

［26］ Bayram B，Sonmez R，Bozari S，et al.The association between development and progression of multiangular goiter and thyroid－stimulating hormone receptor gene D727E and P52T polymorphisms［J］.Genet Test Mol Biomarkers，2013，17(2):109 －114.

［27］ Davies TF，Latif R，Yin X.New genetic insights from autoimmune thyroid disease［J］.J Thyroid Res，2012:623 －852.

［28］ Yin X，Latif R，Bahn R，et al.Influence of the TSH receptor gene on susceptibility to Graves’disease and Graves’ophthalmometry［J］.Thyroid，2008，18:1201–1206.

［29］ Poski R，Brand OJ，Jurecka － Lubieniecka B，et al.Thyroid stimulating hormone receptor(TSHR)intron 1 variants are major risk factors for Graves＇disease in － three European Caucasian cohorts［J］.PLoS One，2010，5(11):e15512.

［30］ Brand OJ，Barrett JC，Simmonds MJ，et al.Association of the thyroid stimulating hormone receptor gene(TSHR)with Graves’disease［J］.Hum Mol Genet，2009(18):1704 －1713.

［31］ Liu L，Wu HQ，Wang Q，et al.Association between thyroid stimulating hormone receptor gene intron polymorphisms and autoimmune thyroid disease in a Chinese Han population［J］.Endocr J，2012，59(8):717 －723.

［32］ Liu BL，Yang SY，Liu W，et al.Refined association of thyroid－stimulating hormone receptor susceptibility locus to Graves＇disease in the Chinese Han population［J］.Eur J Endocrinol，2013(10):21.

［33］ Colobran R，Armengol Mdel P，Faner R，et al.Association of an SNP with intrathecal transcription of TSHR and Graves＇disease:a role for defective thymic － tolerance［J］.Hum Mol Genet，2011，20(17):3415 －3423.

［34］ Liu XG，Tan LJ，Lei SF，et al.Genome －wide association and replication studies identified TRHR as an important gene for lean body mass.Am J Hum Genet，2009，84:418－423.

［35］ Peeters RP，Van Den Beld AW，Van Toor H，et al.A polymorphism in type I deiodinase(D1)is associated with circulating free IGF－I levels and body composition in humans［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005(90):256－263.

［36］ Maia AL，Goemann IM，Meyer EL，et al.Deiodinases:the balance of thyroid hormone:type 1 iodothyronine deiodinase in human physiology and disease［J］.J Endocrinol，2011，209(3):283 －297.

［37］ Hoftijzer HC，Heemstra KA，Visser TJ，et al.The type 2 deiodinase ORFa－Gly3Asp polymorphism(rs12885300)influences the set point of the hypothalamus－pituitary－thyroid axis in patients treated for differentiated thyroid carcinoma［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96(9):1527－1533.

［38］ Dora JM，Machado WE，Rheinheimer J，et al.Association of the type 2 deaminase Thr92Ala polymorphism with type 2 diabetes:case–control study and meta－analysis［J］.European Journal of Endocrinology，2010(163):427－434.

［39］ Canani LH，Capp C，Dora JM，et al.The type 2 deiodinase A/G(Thr92Ala)polymorphism is associated with decreased enzyme velocity and increased insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005(90):3472 –3478.

［40］ Goemann IM，Gereben B，Harney JW，et al.Substitution of serine for proline in the active center of type 2 iodothyronine deiodinase substantially alters its in vitro biochemical properties with dithiothreitol but not its function in intact cells［J］.Endocrinology，2010(151):821－829.

［41］ de Jong FJ，Peeters RP，den Heijer T，et al.The association of polymorphisms in the type 1 and 2 deiodinase genes with circulating thyroid hormone parameters and atrophy of the medial temporal lobe［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92(2):636 －640.