Caveolin-3对骨骼肌、心肌伤病的调控机制

苏艳红，袁乾坤

（辽宁师范大学体育学院，辽宁省运动人体科学重点实验室，辽宁 大连 116029）

Caveolin-3对骨骼肌、心肌伤病的调控机制

苏艳红，袁乾坤

（辽宁师范大学体育学院，辽宁省运动人体科学重点实验室，辽宁 大连 116029）

通过介绍Caveolin-3的结构组成以及其对骨骼肌、心肌伤病的调控机制，探讨Caveolin-3的变化所引起的相关信号通路的变化，分析讨论Caveolin-3对骨骼肌萎缩、肥大和心肌伤病的作用机制，从而为运动引起的骨骼肌和心肌改变提供Caveolin-3的作用机制。结果表明：Caveolin-3的缺失会导致Akt蛋白和p38信号网络的同时衰减从而导致骨骼肌萎缩，通过检测其变化，使得临床中使用TβRI激酶抑制剂（Ki26894）来对抗骨骼肌萎缩成为可能；Caveolin-3的适当上调会激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路从而导致肌肉的再生与肥大；通过构建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介导基因表达的分子治疗方法治疗骨骼肌病变成为可能；通过重建Caveolin-3表达和激活Akt/eNOS/NO信号，可以减轻心脏舒张期障碍。结论：Caveolin-3的缺失或上调可导致骨骼肌的萎缩或肥大以及心肌的功能障碍，通过siRNA介导基因表达的分子治疗方法可以治疗运动引起的骨骼肌、心肌的伤病；通过检测Caveolin-3的变化，可以为如何防治运动性骨骼肌、心肌伤病提供依据。

Caveolin-3；骨骼肌；萎缩；肥大；心肌

细胞膜上存在一些细胞膜微囊（Caveolae），Caveolin-3是构成微囊的主要成分，是细胞膜上信号传导的枢纽，它的变化会直接影响信号的传导以及骨骼肌和心肌的结构功能。Caveolin-3特异地表达于肌细胞中，包括心肌、骨骼肌、平滑肌细胞，与肌肉形成密切相关。

目前，对Caveolin-3的研究多限于医学领域，如心肌肥大、肿瘤等方面。研究认为，无论Caveolin-3过量还是不足，均可引起肌变性[1-2]。

Parton等在1997年的研究就指出[3]，在体外培养的肌细胞分化和体内小鼠肌肉细胞发育过程中，Caveolin-3与T小管早期发育有短暂地相互作用，显示Caveolin-3影响T小管的发生。Caveolin-3表达水平在成肌细胞到肌管的分化过程中显著上调。若Caveolin-3表达抑制，则肌原纤维融合及肌管形成受阻，从而影响骨骼肌细胞形成。因此，Caveolin-3在成肌细胞到肌管的分化过程和肌原纤维的融合过程中起到重要作用。2007年据Fanzani A等人的研究表明[4]：在肌肉分化和肥大过程中，需要适当的Caveolin-3上调来激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路；而据2011年Stoppani E等人研究发现[5]：Caveolin-3的损失，主要可引起Akt蛋白和p38通路的衰减，从而导致成肌细胞融合的减少，从而导致肌肉萎缩；2011年Gazzerro E等人研究表明[6]：如果将小鼠Caveolin-3转基因或敲除可见骨骼肌病理性异常，Caveolin-3的缺失导致了明显的不同的骨骼肌病变。

有研究指出，持续的心肌缺血损伤会导致不可逆的心肌细胞死亡，因而再灌注恢复血流对于抵抗心肌细胞坏死十分重要，但同时也会促使心肌局部氧化应激和炎症应答反应的产生，从而引起进一步的心肌损伤，称之为缺血再灌注[7]。2006年Patel HH等人研究指出[8]：降低心肌缺血再灌注损伤的途径很多,包括有减少缺血面积、阿片类药物和挥发性麻醉药剂等，而当使用抑制剂如秋水仙碱抑制Caveolae功能时，吸入麻醉剂的心肌缺血再灌注损伤保护作用遭到抑制，这说明Caveolae与心脏保护有关，但其具体机制及具体影响情况有待进一步研究。

Caveolin-3的生物学功能虽然已经受到重视，但有关Caveolin-3在运动领域骨骼肌、心肌伤病发生的相关机制研究较少，本文主要研究Caveolin-3是否能作为骨骼肌和心肌损伤与修复的重要的指标，以及Caveolin-3对相关信号通路的影响，使得对骨骼肌、心肌伤病调控机制的研究更为深入，并为其提供新的理论基础。

1 Caveolin-3的结构组成

细胞膜微囊是由微囊蛋白（Caveolin）、多种糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白、糖脂和胆固醇组成的多形态组装体，广泛参与到分子转运、胆固醇运输及细胞增殖、细胞迁移等过程中。其中，Caveolin起关键作用，它是Caveolae的标记蛋白，也是许多信号分子的支架蛋白和负性调节蛋白。Caveolin基因家族成员有Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3[9]。Caveolin-3在1996年由Tang等鉴定成为微囊蛋白家族的第3个成员[10]，Caveolin-3基因位于人的第3号染色体，由151个氨基酸组成。它由N末端区、跨膜区和C末端区组成。N末端和C末端均面向胞质面，其肽链似发夹状结构。跨膜部分由位于中央的33个氨基酸构成，N端和C端均游离于胞浆面，其N端41个氨基酸( 61～101) 构成脚手架区( Caveolin scaffolding domain，CSD)，C末端区的半胱氨酸可以发生棕榈酰化，而插入到细胞膜胞质侧。

2 Caveolin-3在骨骼肌发育及病变过程中的调控作用

2.1 Caveolin-3与骨骼肌的发育 在骨骼肌的发生和发育中Caveolin-3可以起到一定的作用。国外有研究[11]将斑马鱼Caveolin-3在Caveolae中的特异性表达来证明Caveolin-3在肌发生中不同阶段的表达及作用。因为斑马鱼的肌细胞膜上存在Caveolin-1α、Caveolin-1β、Caveolin-2和Caveolin-3， 且Caveolin-3同人类有72%的一致性，人类肌肉疾病中氨基酸的变化与斑马鱼蛋白变化类似。Caveolin-3的表达在早期的细胞分化阶段中，首次可辨别的前体细胞中就已经可以明显的观察到，在脊索的近轴细胞中的表达则较迟一些。在中期的细胞分裂阶段，Caveolin-3的表达先出现在体节，稍迟些表达在胸鳍鳍片和面部的肌肉中。胚胎肌肉纤维发育的最后阶段，Caveolin-3则定位于整个肌纤维膜。Caveolin-3的下调会引起总体肌肉畸形或运动不协调。超微结构分析单个肌纤维显示Caveolin-3的下调还会造成成肌细胞融合、肌原纤维紊乱和膜系统的缺陷。斑马鱼肌细胞中Caveolin-3的下调与人类的肌肉萎缩突变体P104 L相类似，都会引起严重的肌肉分化破坏。这证明了Caveolin-3在肌细胞发育阶段扮演着重要的角色。

2.2 Caveolin-3与骨骼肌病变 Caveolin-3与不同的骨骼肌病理性改变存在密切关系。如果将鼠Caveolin-3转基因或敲除可见骨骼肌病理性异常。Caveolin-3的缺失导致了明显的不同的骨骼肌病变：肢带型肌营养不良症（LGMD-1C），又称TFT突变、波形肌肉疾病、末节性肌病、高肌酸磷酸激酶血症等。复杂分子的机制才是导致肌肉组织病理性改变的关键因素，但机制还未被充分认识[6]。在对肢带型肌肉失营养症患者的研究中发现[1]：如果Caveolin-3表达下调，会干扰nNOS信号通路，从而导致肌纤维变性。肌营养不良蛋白可与Caveolin多位点结合，在对Duchenne型肌营养不良症（DMD）患者的研究中检测发现，患者骨骼肌中Caveolin-3蛋白表达含量上升。由此可以看出无论Caveolin-3过多或不足的表达，都可对肌变性产生影响。

Caveolin-3对骨骼肌病变的调控作用。Kawakami E等人研究表明[12]小干扰RNA（siRNA）介导基因表达的分子治疗技术正迅速成为一个强大的工具。然而，siRNA迅速降解的特性和其短暂的作用时间需要高效的介入方法。去端肽胶原（ATCOL）介导siRNA的疾病治疗手段是治疗肌肉萎缩病症的一种很有前途的方法。ATCOL介导siRNA在Caveolin-3敲除的小鼠引起的LGMD1C模型中，诱导后肌肉质量明显增加和收缩力显著地恢复。这些结果提供的证据表明，ATCOL的siRNA介导可能是一个强大的治疗疾病的手段，包括肌肉萎缩。Smythe M等人研究发现[13]：TFT的突变将导致90－95%的Caveolin-3基因丢失以及降低了有丝分裂的骨骼肌纤维内Caveolin-3蛋白形成，与此同时降低了Caveolin-3与Src酪氨酸蛋白激酶（Src tyrosine kinases）的结合，造成了细胞膜上异常的Src酪氨酸蛋白激酶积累，导致了肌细胞存活与凋亡之间的失衡，从而导致肌变性。Volonte D等人研究表明[14]：Caveolin-3敲除的小鼠表现出轻度肌纤维变性和T管系统异常，这些与人类轻微型的LGMD-1C的表现是一致的，其特征是Caveolin-3的表达减少了约95%。因此，Caveolin-3转基因和敲除的老鼠对于研究人类DMD和LGMD-1C是有效的模型。Caveolin-3的过量表达会抑制肌管细胞的融合，而缺乏Caveolin-3将会促进融合过程。M-钙粘蛋白（M-cadherin）被认为会干预成肌细胞向肌管细胞融合。M-钙粘蛋白的表达会使Caveolin-3表达量下降，这样M-cadherin表达的变化便与肌肉萎缩症联系到了一起。这些结果提出Caveolin-3在成肌细胞融合中扮演着关键的角色，表明在融合过程中Caveolin-3的缺陷可能是人类的DMD和LGMD-1C潜在的发病机制。Merrick D等人[15]对胚胎期突变的肌营养不良症模型鼠（mdx鼠）和Caveolin-3 (-/-)鼠进行研究发现，在肌细胞分化融合过程中mdx鼠比Caveolin-3 (-/-)鼠更早地被干扰，但mdx鼠则表现出肌肉发育迟缓、肌小管和肌细胞出现异常；2种模型鼠在胚胎期（E15.5和11.5）中均发现有Myf5表达，它的表达诱导了胚胎成肌细胞过度增殖和凋亡；此外还发现Caveolin-3 (-/-)鼠竖脊肌管出现了缺陷、畸形肥厚以及降低了快肌球蛋白重链的表达。这表明抗肌萎缩蛋白（dystrophin，Dys）在早期的肌肉形成过程中扮演了一个关键角色，并且Dys和Caveolin-3对于形成正确的肌肉类型和自然的干细胞功能有十分重要的作用。

聚合酶I转录产物释放因子（PTRF也被称为CAVIN）是一个细胞膜窖相关蛋白，其在小窝蛋白的稳定形成中起着至关重要的作用。Hayashi K等人[16]构建的5个非血缘关系的广义脂肪代谢障碍和肌肉萎缩症患者病人中确认了PTRF突变，在这些患者中观察到了肌肉肥大，肌肉耸起，轻度代谢性并发症和高的血清肌酸激酶水平。骨骼肌活检显示出了慢性营养不良性变化，以及所有3个小窝家庭成员的缺乏、错误定位和小窝结构的变化。用显性失活的Caveolin-3 （P104 L）或DeltaTFT转染C2 C12成肌细胞，会导致LGMD-1C。这些形式都会引发Caveolin-3在C2 C12细胞分化中的缺失。P104 L突变通过影响AKt信号，从而减少肌纤维的形成，并伴随着E3泛素连接酶Atrogin表达。另一方面，据Fanzani A等人研究DeltaTFT突变通过对AKT持续长期的活化作用从而引发的肌管肥大，但不依赖卵泡抑素的增长和白细胞介素4表达水平的提高[17]。这表明，相似的营养不良症相关基因的突变可能通过不同的机制引起肌肉变性。

3 Caveolin-3对骨骼肌肥大萎缩的调控

3.1 Caveolin-3对骨骼肌萎缩的调控 Stoppani E等人研究发现[5]：Caveolin-3敲除诱导产生的P104 L形式会引起更严重的表型，其特征在于通过Akt蛋白和p38信号网络的同时衰减，导致细胞不成熟现象的出现。因此，分化的成肌细胞中Caveolin-3水平的改善是通过服用IGF-1或曲古抑菌素A来对抗Akt蛋白和p38信号网络的减少。此外，Caveolin-3的减少与转移生长因子（TGF-β）诱导的Smad2和Erk1/2通路相关，确认Caveolin-3控制质膜上的TGF-β的信号通路。总的来说，Caveolin-3的损失，主要是引起的Akt蛋白和p38通路的衰减，从而导致成肌细胞融合的减少。据Ohsawa Y等人研究[18]，Caveolin-3的缺乏会表现在肌肉内TGF-β信号的激活。一些TGF-βI型受体（TβRI）激酶小分子抑制剂通过抑制细胞内TGF-β1，-β2，-β3信号来作为靶向治疗癌症的药物。TβRI激酶抑制剂（Ki26894）修复了激活素（activin）、肌肉生长抑制素（myostatin）、TGF-β1以及P104 L所带来的受损的肌管细胞的融合能力。喂食Ki26894会增加野生型老鼠体内肌肉的质量和强度,并改善P104 L老鼠的肌肉萎缩和无力。这种抑制剂作用是恢复肌肉中的卫星细胞数量,抑制成肌细胞中磷酸化的Smad2的增加、p21基因(也称为Cdkn1a)的上调。所以，TGF-β诱导Caveolin-3缺失导致的肌肉萎缩的细胞机制基础是降低卫星细胞数量和减少成肌细胞分化。TβRI激酶抑制剂也使其在各种临床治疗中成为对抗肌肉萎缩的药物成为可能。

3.2 Caveolin-3对骨骼肌肥大的调控 据Fanzani A等人研究表明[4]，在肌肉分化和肥大过程中，需要适当的Caveolin-3上调来激活PI3-kinase/AKt/mTOR通路，证实成功转染了AKt的C2 C12成肌细胞有Caveolin-3显著升高的现象。相比之下，C2 C12肌管暴露于萎缩性刺激如饥饿或地塞米松治疗中，Caveolin-3的表达下降。这表明，Caveolin-3的表达与肌肉的成熟有密切联系，它严格调控骨骼肌肥大和萎缩的发生。此外，Caveolin-3可能还参与调控激活素IIB受体来抑制肌肉生长抑制素(MSTN)的活动，从而在肌肉发育和肥大中起重要作用。MSTN是TGF-β的一个家庭成员，确定为骨骼肌萎缩的调节器。MSTN有肌纤维特异性，其大量存在于由肌球蛋白重链(MHC)IIb型组成的肌纤维中。据Hadj Sassi A等人研究表明[19]，MSTN通过激活素受体IIB激活smad2/3，从而导致基因转录增加而造成肌肉萎缩。肌肉肥大是由抑制蛋白质水解，如钙依赖蛋白水解系 统（calpains和calpastatin）和通 过Akt/ mTOR / p70 s6 K途径增加蛋白质合成2个机制而引起。通过转染包含MSTN或Caveolin-3野生基因质粒的C2 C12细胞，表明抑制MSTN活动是通过超表达Caveolin-3来诱导蛋白质合成，而不是通过钙蛋白水解系统抑制蛋白水解作用。Smad-3磷酸化的抑制，是由于Caveolin-3的超表达导致核糖体蛋白质S6磷酸化的增加,可能通过激活Akt/ mTOR / p70 s6 K通路促 进合成MHC II型肌纤维。这都表明MSTN表达被改变时，观察到肌肉肥大的主要机制是蛋白质合成作用。

4 Caveolin-3在心肌中的研究概况

1986年Murry等研究发现[20],经过反复短暂缺血的心肌,可以更好地耐受长时间的缺血,从而提出了缺血预处理的概念。Zhao ZQ等[21]在2003年提出了缺血后处理的概念,即在心脏缺血后,立即进行数次短暂的缺血处理,可以减少心肌的梗死面积。2013年有研究指出[7]，持续的心肌缺血损伤会导致不可逆的心肌细胞死亡，因而再灌注恢复血流对于抵抗心肌细胞坏死十分重要，但同时也会促使心肌局部氧化应激和炎症应答反应的产生，从而引起进一步的心肌损伤，称之为缺血再灌注。2006年Patel HH等人研究指出[8]，降低心肌缺血再灌注损伤的途径有很多,包括有减少缺血面积、阿片类药物和挥发性麻醉药剂等，而当使用抑制剂如秋水仙碱抑制Caveolae功能时，吸入麻醉剂的心肌缺血再灌注损伤保护作用遭到抑制，这说明Caveolae与心脏保护有关，但其具体机制及具体影响情况有待进一步研究。

4.1 Caveolin-3可提高对糖尿病人心肌细胞的保护 据Lei S等人在2013年的研究指出[22]，蛋白激酶C(PKC) β2在糖尿病心肌细胞中过度表达，会导致心肌肥大和糖尿病型心肌病，Caveolin-3在糖尿病心肌细胞中表达下降。采用免疫共沉淀法和免疫荧光分析表明，高糖（HG）会增加心肌细胞中PKCβ2和Caveolin-3的相互作用。通过服用甲基-β-环糊精（methyl-β-cyclodextrin）或Caveolin-3 siRNA转染引起的小窝结构的破坏会阻止HG诱导的PKCβ2磷酸化。通过服用CGP53353或敲除PKCβ2(siRNA片段干扰)抑制PKCβ2活性会减弱由于HG引起的心肌细胞Caveolin-3表达的减少和Akt/ (eNOS)的磷酸化作用。PKCβ抑制剂（LY333531）治疗（为期4周）会防止PKCβ2的过度激活和减弱联脲霉素（streptozotocin）诱导产生的大鼠心脏舒张期障碍。LY333531会抑制心肌中NO、Caveolin-3、 p-AKt和p-eNOS的减少，同时也能减少O2(-)、硝基络氨酸、Caveolin-1和iNOS的表达。总之，高血糖诱导PKCβ2激活需要小窝蛋白的参与且与糖尿病心肌中Caveolin-3表达的减少相关。阻止PKCβ2的过度激活会通过重建Caveolin-3表达和激活Akt/eNOS/NO信号来减轻心脏舒张期障碍。

4.2 Caveolin参与环氧二十碳三烯酸对心脏的保护作用 Chaudhary KR等人在2013年的研究指出[23]，细胞色素（Cytochrome）P450环氧化酶可以把花生四烯酸代谢成环氧二十碳三烯酸（EETs），其具有已知的心脏保护作用。EETs被可溶性环氧化物水解酶代谢后会降低其保护作用。利用可溶性环氧化物水解酶的敲除（KO）小鼠和同窝出生仔畜（WT）小鼠研究Caveolin-1和Caveolin-3的变化，20 min的缺血后进行40 min的再灌注，采用免疫组化法、免疫印迹法和电子显微镜进行研究，发现缺血再灌注损伤导致了WT组鼠Caveolin-1的丢失和线粒体嵴的破坏，KO组表现出更高的Caveolin-1表达和微囊结构的稳定，从而认为EETs干预治疗方法是以保护Caveolin-1来达到心肌保护的目的。

5 Caveolin-3在运动性骨骼肌、心肌伤病防治中可能的作用机制

迄今为止，有研究涉及到运动性骨骼肌、心肌伤病的防治。在对骨骼肌废用性萎缩的研究中，主要从细胞信号通路及蛋白质分解代谢方面进行，信号通路激活或抑制同时影响蛋白质的代谢，尤其是对于PI3 K/Akt/ mTOR 信号通路的影响，但是由于采用的手段和方法千差万别，因此要得出一个肯定的结论并不太容易。目前，一个比较普遍的看法认为，类似耐力运动的刺激选择性激活AMPK通路,从而抑制mTOR信号通路,抗阻力量训练则激活Akt/mTOR的通路。2013年李志刚的研究则指出[24]，适宜负荷的游泳训练能诱导PI3 K/Akt/ mTOR信号蛋白磷酸化表达，促进骨骼肌蛋白合成及肌肉的生长。许多生长因子（如胰岛素，IGF-1）和激素都通过PI3 K/Akt信号通路调节细胞的增殖、凋亡和分化[25]，IGF-1/PI3 K/Akt/信号通路是导致肌肉肥大的主要通路，肌肉萎缩虽然不是简单的肌肉肥大的反向过程，但各自有不同的一组基因分别在肌肉萎缩和肥大过程发挥作用，且在信号转导机制方面也是不同的[26]，而Caveolin-3在其中恰恰扮演了一个关键角色，其缺失或上调均可导致骨骼肌的萎缩、肥大或病变以及心肌的功能障碍，这其中涉及多个信号通路的变化。因此通过检测Caveolin-3的变化，可以为如何防治运动性骨骼肌伤病和心肌病变提供依据。

6 结 语

Caveolin-3是能够在骨骼肌、心肌中特异性表达的膜蛋白，它是细胞膜上信号的转导枢纽。Caveolin-3的变化可以直接影响信号转导。Caveolin-3与骨骼肌的分化和形成密切相关。结果表明：Caveolin-3的缺失会导致Akt蛋白和p38信号网络的同时衰减从而导致骨骼肌萎缩，通过检测其变化，使得临床中使用TβRI激酶抑制剂（Ki26894）来对抗骨骼肌萎缩成为可能；Caveolin-3的适当上调会激活PI3-kinase/AKT/mTOR通路，从而导致肌肉的再生与肥大；Caveolin-3参与肢带型肌营养不良症、波形肌肉疾病、末节性肌病、高肌酸磷酸激酶血症等病症的调控，通过构建Caveolin-3敲除模型，使得采用siRNA介导基因表达的分子治疗方法治疗骨骼肌病变成为可能；通过重建Caveolin-3表达和激活Akt/ eNOS/NO信号，可以减轻心脏舒张期障碍。因此，通过检测Caveolin-3的变化以及其对相关通路的影响，可以为如何防治运动性骨骼肌伤病和心肌病变提供依据；可以为骨骼肌肥大、萎缩、病变以及心肌伤病作出提前诊断，以及当相关伤病发生后Caveolin-3是否可以作为治疗的靶点提供进一步研究的可能。

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Regulation Mechanism of Caveolin-3 on Skeletal Muscle and Myocardial Injury

SU Yan-hong, YUAN Qian-kun（Physical Education College, Liaoning Normal University, Liaoning Provincial Key Laboratory of Sports Science, Dalian 116029, Liaoning China）

Through introduction of Caveolin-3 structure and its regulation mechanism on skeletal muscle and myocardial injury, this thesis discusses change of related signal pathways caused by change of Caveolin-3, analyses action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle atrophy, hypertrophy and myocardial injury, so as to provide action mechanism of Caveolin-3 on skeletal muscle and cardiac muscle change caused by movement. Results show: lack of Caveolin-3 leads to Akt protein and p38 lightning signal network attenuation resulting in skeletal muscle atrophy, by detecting its change made clinical use of TβRI kinase inhibitors (Ki26894) against skeletal muscle atrophy possible. Appropriate increase of Caveolin-3 will activate PI3-kinase/AKT/mTOR pathway, thus leading to muscle regeneration and hypertrophy. Through construction of Caveolin-3 knockout and activation of Akt/eNOS/NO signal, cardiac diastolic dysfunction can be reduced. Conclusion: lack or higher of Caveolin-3 can lead to skeletal muscle atrophy or hypertrophy and myocardial dysfunction, mediated by siRNA gene expression in molecular therapy can treat movement of skeletal muscle and myocardial injury. Detecting change of Caveolin-3 can provide basis for prevention and treatment of exercise-induced skeletal muscle and cardiac muscle injury.

Caveolin-3; skeletal muscle; atrophy; hypertrophy; cardiac muscle

G804.7

A

1004－7662(2014 )08－0072－06

2014－06－08

苏艳红，教授，博士，博士研究生导师，研究方向：运动机能评定。