姜黄素脂质体的研究进展

牛静，邹立强，刘伟*，刘珍，刘玮琳，周伟，曹燕林，彭盛峰

(南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047)

姜黄素是从姜黄根茎中提取出的一种黄色酚类物质，是姜黄的主要有效成分之一[1]。近年来由于其低毒性及广谱的生物学和药理学活性如抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗病毒等，已引起越来越多学者的兴趣[2]。尽管姜黄素在治疗和预防人类疾病方面具有很好的疗效性和安全性，但其较低的生物利用率却极大限制了姜黄素的应用[3]。口服姜黄素后大部分在胃肠道内经过快速代谢生成还原产物后随粪便和尿液排出体外[4]。姜黄素在水中的低溶解度以及在胃肠液的不稳定性，导致姜黄素生物利用率极低[5]。

研究合适的剂型是提高姜黄素生物利用性的重要途径之一。目前姜黄素制剂如微胶囊、胶束、包结络合物、乳剂等均已有报道：如Alfeu Z F[6]等研究表明姜黄素纳米胶囊能更有效降低肿瘤尺寸和恶性肿瘤数量。Liu L[7]等研究表明姜黄素胶束能有效的诱导细胞凋亡，减少微血管生成和细胞增殖。Yallapu M M[8]等报道姜黄素环糊精包结络合物能增强DU145癌细胞对姜黄素的摄入量，从而更加有效的抑制前列腺癌细胞增殖。Aditya N P[9]等研究表明姜黄素纳米乳剂能有效抑制前列腺癌细胞的生长，缓释效果明显。

脂质体是由磷脂和胆固醇组成的一种类似生物膜的双分子层结构的药物载体[1]。脂质体包封能显著改善姜黄素的多种药理活性。脂质体生物相容性较高，容易制备，包封范围较广，可以包封亲水性、亲脂性以及两亲性物质[10]。脂质体能解决脂溶性药物不溶于水的难题，提高易氧化药物在体内外的稳定性，降低被包封药物的毒性，具有靶向性、缓释性，有效增加药物被肿瘤细胞的摄取量。姜黄素脂溶性好，其脂质体包封率高，因此以脂质体作为姜黄素的载体具有明显的优势[1]。以下对目前姜黄素脂质体的制备技术、质量评价及其生理特性等的研究概况作了综述。

1 姜黄素脂质体的制备工艺

脂质体包封按载药性质可分为被动载药和主动载药。其中被动载药又包括薄膜法、冻融法、逆相蒸发法、有机溶剂注入法、复乳法等。主动载药主要包括pH值梯度法和硫酸铵梯度法等。目前用于制备姜黄素脂质体的方法主要有以下几种：

1.1 薄膜分散法

该法是先将类脂质等溶解于有机溶剂，然后减压旋转蒸发除去有机溶剂，待形成一层薄膜后，加入水相介质洗膜形成较为均匀的悬浊液即为脂质体。该法操作简单，无需特殊设备，但药物包封率低，重复性差，不适合大批量生产。如Chen Y[11]等采用薄膜法制备姜黄素脂质体，并研究了其抗黑色素瘤的活性。Lin Y L[12]等用薄膜法制备姜黄素脂质体，并用聚乙二醇、聚乙烯亚胺进行修饰。

1.2 有机溶剂注入法

将溶有类脂质的有机相，用注射器缓慢均速注射到恒温且在有机溶剂沸点以上的水相介质中，继续搅拌挥尽有机溶剂即得脂质体。该法因操作过程中使用高温和有机溶剂，会引起热敏性物质的灭活以及大分子物质的变性，且对水溶性物质的包封率偏低，粒径较大。如 Patra D[13]等用乙醇注入法制备姜黄素脂质体，并研究姜黄素及姜黄素脂质体与胆盐之间的相互作用。Saujanya L[14]等分别用乙醇注入、薄膜分散和超声三种方法制备姜黄素脂质体，其中乙醇注入法所得脂质体包封率相对较低且缓释性不如后两者。

1.3 冻融法

前期处理与薄膜分散法类似，得到悬液后反复几次冻融操作，在快速冷冻过程中冰的形成使脂质体膜破裂，此时冰的片层与破裂的膜同时存在，该状态不稳定，在缓慢融化过程中暴露的脂质膜相融合，重新形成脂质体。该法可形成包封率较高、稳定性较好的脂质体，但制备耗时长、成本高。如Wang D[15]等用冻干法制备姜黄素脂质体，并研究其对头颈部鳞状细胞癌细胞株CAL27和UM-SCC1的抑制作用。Li L[16]等用冻干法制备姜黄素脂质体，能有效抑制肿瘤新生血管的生成和诱导人类胰腺癌细胞凋亡。

1.4 复合法

为形成颗粒小而均匀的脂质体，提高脂质体稳定性，在制备出粗脂质体后，通常再通过挤出、超声或高压微射流等技术制备纳米脂质体。其中用微射流技术制备的脂质体，粒度分布均匀，可以连续化、大批量生产，但完全均质耗时较长。如Takahashi M[17]等采用高压均质结合微射流法制备姜黄素脂质体并研究了生物利用率。Isacchi B[18]等用薄膜结合动态高压微射流法制备姜黄素青蒿素复合脂质体，有效增强抗疟原虫效率。

2 姜黄素脂质体的质量评价

姜黄素脂质体的质量评价是研究姜黄素脂质体稳定性以及生物利用率的重要指标之一。目前关于脂质体的质量评价指标主要有以下几方面：

2.1 包封率

包封率为脂质体的重要指标之一，不同的药物包封率相差较大。一般采用超速离心、透析等分离方法将溶液中游离药物和脂质体分离，从而计算包封率。如Liu Y L[12]等使用超速离心测得包封率为45%。Agrawal R[19]等用透析分离游离姜黄素，测得包封率为76%。Li C[20]等利用凝胶过滤测得包封率为90.62%。

影响包封率的因素有多种，如缓冲液的pH值：有报道称在pH=7.2时，90%的姜黄素在30min内降解，但在pH=6.5时可保留高达97%的含量[21]，适当降低缓冲液的pH值能在一定程度上提高包封率；磷脂类型：有研究表明姜黄素对磷脂酰胆碱具有更强的亲和力，增大磷脂酰胆碱的比例，会相应提高包封率[22]；制备方法：有报道用薄膜分散和超声法分别制备姜黄素脂质体，得到多室和小单室脂质体，因亲脂性药物姜黄素存在于磷脂双分子层中，多室脂质体有多层膜，故包封率高于后者[23]；也有学者先利用环糊精包结姜黄素，再制成脂质体，可有效提高包封率Santosh S D[24]；此外缓冲液浓度以及姜黄素与磷脂双分子层之间的相互作用[25]等都会不同程度影响包封率。

2.2 粒径

脂质体粒径有一定跨度，一般采用扫描电镜、激光散射法或激光扫描法测定粒径。如Chen Y[11]等用不同磷脂制备姜黄素脂质体，粒径分别为 82.37 ± 2.19 、83.13 ± 4.89和 92.42 ± 4.56 nm。Thangapazham R L[26]等制备姜黄素脂质体均粒径在100–150 nm。Takahashi M[5]等获得小单室姜黄素脂质体，均粒径在263nm。

脂质体粒径大小跟多种因素有关，如制备方法：目前运用于制备姜黄素脂质体的方法主要有薄膜分散、有机溶剂注入、冻融和复合法等。其中冻融法因多次冻融操作，会使粒径有所增加，薄膜分散和有机溶剂注入法一般制得粗脂质体，粒径相对较大且分布不均匀，为此可采用复合法，在得到粗脂质体后再通过超声、挤压或过微射流等降低脂质体粒径；脂质体磷脂双分子层的层数，也会一定程度影响粒径大小，一般包裹同种药物时，多室脂质体粒径要高于单室脂质体。

2.3 电位

采用中性磷脂制备脂质体，电位一般接近中性，在储藏过程中较易发生聚集，因而出现絮凝甚至是沉淀。为提高脂质体的储藏稳定性，通常会选择带电磷脂或加入十八胺等物质以提高带电性能。一般认为脂质体的电位绝对值大于30 mV 即比较稳定。如Niu Y M[27]等制备姜黄素脂质体，电位为-48 mV。Liu Y L[12]等制备修饰姜黄素脂质体，电位约40 mV。

影响脂质体电位的因素有多种，如磷脂种类、离子强度、溶液pH值、所包载药物的种类等。如有研究表明用大豆卵磷脂制备的中链脂肪酸脂质体的 Zeta电位绝对值最大，为 37.67mV；且脂质体电位随磷脂浓度的增大呈现先增大后减小的趋势；也有报道用阳离子疏水性壳聚糖衍生物修饰姜黄素脂质体，由于阳离子的存在提高了姜黄素脂质体的电位，使脂质体不易发生聚集[28]。

2.4 微观结构

一般脂质体为规则的球形结构，在受外力挤压或长期贮存发生氧化、泄露等情况时，脂质体会发生一定程度的形变，如变成椭圆形、形成缺口等，故脂质体的微观形貌能一定程度上反映其稳定性，是否发生了氧化、泄露等。如Chen Y[11]等研究表明姜黄素脂质体所有囊泡都类似球形或椭圆形，且不同磷脂类型对脂质体囊泡微观形状并没有显著影响。Lin Y L[12]等用聚乙烯亚安共聚物修饰姜黄素脂质体，观测到脂质体成球形且表面带有类似毛发状的分支，该分支为聚乙烯亚安共聚物。

可用扫描电镜、冷冻-断裂电镜、原子力显微镜和透射电镜等观察脂质体的微观结构。其中扫描电镜只能看到样品的表面结构，看不到脂质体的内部结构，可用于观察脂质体表面接的抗体，靶头等；冷冻-断裂电镜可以观察到脂质体的断面微观结构，但价格较贵；原子力显微镜不需对样品进行特殊处理，观察到的是三维图像；透射电镜观察到的是二维图象，在看到表面图象的同时也能看到内层物质，可观察到脂质体外形是否整圆，如果双层膜柔性较大，可以看到脂质体的形变，此外透射电镜还能观察到脂质体是单室脂质体还是多室脂质体，当然这也和脂质体处方、制备方法等有直接关系。目前较多使用透射电镜和原子力显微镜观察脂质体的微观结构。

3 姜黄素脂质体的生理特性

利用脂质体包封姜黄素可提其生理活性，从而改善姜黄素的生物利用率，主要表现在以下方面：

3.1 提高溶解度

姜黄素在水中溶解度极低，碱性条件下迅速分解，利用脂质体包封姜黄素，能有效提高姜黄素在水中的溶解度。这主要是因为磷脂分子的疏水尾部与姜黄素分子之间的疏水相互作用，通过自组装的方式将姜黄素包埋在内部，保护姜黄素不被降解[29]；脂质体自身的磷脂双分子层膜的外围是磷脂的亲水头部，脂质体是水溶性的，保证了姜黄素在水中的含量；肠道pH在7.4左右，姜黄素在肠道中会迅速降解，同时在肠粘膜和血液循环中也会有一定程度的降解，脂质体包裹后，减少了姜黄素与外界环境的接触，可有效避免姜黄素在肠道中的降解和生物转化，提高姜黄素在血液和组织中的浓度[30]。如Su D M[29]等报道姜黄素脂质体在PBS中的溶解度是游离姜黄素的5倍。Adina N L[31]等先利用姜黄素与磷脂合成接枝物，进一步制备成纳米脂质体，使姜黄素悬挂在脂质体表面，有效提高了姜黄素在水中的溶解度。

3.2 增强稳定性

脂质体包裹后能增强姜黄素的稳定性，可能是包裹后姜黄素分子一头的苯氧基团镶嵌在脂质体的亲水腔表面，而酮-烯醇基团和另一头的苯氧基团则包埋在脂质体的疏水层内，有效避免姜黄素酮-烯醇基团与水相介质的接触[32]；两个羟基位于双分子层内部，在一定程度上避免了姜黄素的水解和生物转化等作用[33]；姜黄素苯氧基团与磷脂亲水头部之间的的氢键缔合作用也有效抑制了姜黄素的降解[26]；此外，由于脂质体粒径在纳米级别，分散系数较小，使脂质体不易发生聚沉，进一步增强了姜黄素的稳定性[33]。如Chen C G[34]等制备姜黄素脂质体，显著提高了姜黄素在PBS缓冲液中的稳定性。Niu Y M[27]报道在温度低于70℃时，脂质体对姜黄素的稳定性具有良好的保护作用。

3.3 提高抗氧化能力

姜黄素通过供氢等作用能抑制ROS生成，清除O2-·和·OH，抑制巨噬细胞诱导NOS活性，但姜黄素较低的水溶性和稳定性导致其抗氧化性受限[35]。姜黄素脂质体清除自由基能力增强可能是因为脂质体的包裹提高了姜黄素的溶解度和稳定性，同时由于脂质体为脂质双层膜，与生物膜有较好的相容性，从而提高摄取率, 增大了血药浓度[36]；其次脂质体能改变药物在体内的分布，延缓药物的清除率，促进药物在血液中的循环时间；此外DPPH具有较强的疏水性，自由基清除反应很可能发生在脂质体内部，姜黄素分子的酮烯醇基团及一头的苯氧基基团深埋在脂质体疏水腔内部，更易提供氢原子[26]。如Niu Y M[27]等报道25℃时姜黄素脂质体清除DPPH自由基的能力是游离姜黄素的1.6倍。Purusotam B[36]等研究表明在抗氧化及抗炎症方面姜黄素脂质体作用效果是游离姜黄素的2-6倍。

3.4 缓释

脂质体是一种缓释制剂，药物由于脂质体的包埋作用或类脂质与药物间的疏水相互作用，延缓药物释放；一般包裹同种药物多室脂质体的缓释性优于单室脂质体，这可能是因为多室脂质体有多层膜，阻止了姜黄素从内层膜向外层膜的运输作用，能有效截留药物[23]。脂质体的缓释作用可降低给药次数和药物毒性，提高患者的适应性和药物疗效。如Niu Y M[27]等研究表明姜黄素脂质体在pH=7.0时具有较好的稳定性和缓释性。Saujanya L G[23]等研究表明姜黄素多室脂质体和单室脂质体在37℃下24h的释放量分别为20%和30%，这说明多室脂质体的缓释作用更明显。

3.5 促进机体吸收

姜黄素脂质体为纳米级别，可透过肠上皮细胞表面，通过粘液扩散，细胞运送和胞外分泌等，在胃肠道内可直接被吸收，从而避免了在肝脏内的初级代谢[37]；低水溶性药物通过表面活性剂乳化后增大了比表面积，可提高在胃肠道内的吸收[38]；脂质体含有乳化剂，可增大姜黄素对胃肠膜的渗透性和溶解性；姜黄素镶嵌在磷脂双分子层内，降低了在吸收过程中的酶解作用和暴露在肠道菌群中的程度，有效降低对姜黄素的降解和生物转化作用[5]；若所得脂质体带正电，则更有利于增加病变细胞的攫取率，因带正电的脂质体较易与带负电的细胞膜发生相互作用，从而促进病变细胞对姜黄素的吸收[28]。如 Takahashi M[5]等报道小鼠口服姜黄素脂质体与单独服用姜黄素相比，生物利用率提高 4.96倍。Narayanan N K[39]等研究表明脂质体有效提高了姜黄素在血液和组织中的浓度，将姜黄素最大浓度从50ng/ml提高到100ng/ml。LI C[20]等报道用脂质体包封后将姜黄素在血液中的浓度提高了2.35倍。

3.6 抗肿瘤

脂质体可作为抗癌药物的载体，由于脂质体的靶向性，可使药物缓慢释放，并在特定病变部分抑制肿瘤细胞。姜黄素主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤细胞增殖两种途径预防肿瘤的发生[40]。可通过调节的细胞信号通路如芳烃受体、解毒酶 、苏氨酸激酶-PKC 、JNK、AP-1, NF-kB, COX-2 和EGF等受体[41]；或者通过合成途径中产生活性氧自由基降低JNK 活性，减少神经酰胺生成量，从而诱导肿瘤细胞凋亡的[42]；也可通过调节转录因子来抑制COX-2 活性[43]；还可通过抑制与血管生成、转移相关的细胞信号，延缓致癌作用；此外，姜黄素对基质金属蛋白酶-9和锌依赖性肽链内切酶的抑制可导致细胞外基质降解，从而预防细胞增殖[44]。如 Orr W S[45]等研究表明姜黄素脂质体能有效抑制神经母细胞瘤NF-k B的活性并可诱导肿瘤细胞凋亡。Thangapazham R L[26]等研究表明37℃培养48h，姜黄素脂质体至少抑制70 ～80%前列腺癌细胞系LNCaP 和C4-2B的增值，而游离姜黄素达到同样效果则需要10倍剂量。由于所有实体癌生长都依赖于血管发生，姜黄素抑制血管生成作用的发现可以很好的解释为什么姜黄素能够阻止不同类型肿瘤生长。如Li L[46]等用聚乙二醇修饰姜黄素脂质体进一步研究表明其具有抗血管生成作用，包括衰减CD31、抑制血管内皮生长因子以及通过免疫组织化学法抑制白介素-8的表达等作用。脂质体能提高姜黄素对肿瘤细胞的抑制作用，可能是磷脂与细胞膜表面的融合促进了药物向细胞内的运送[47]；磷脂是脂质体的主要成分，具有良好的生物相容性，可提高细胞膜对包埋药物的通透作用，促进机体对姜黄素的吸收，提高细胞内药物浓度，提高药物的抗癌效果[11]；肿瘤脉管系统具有多孔性，加之受损的淋巴流，能增强纳米脂质体的渗透率和药物的保留率[23]；脂质体特有的靶向性，极大促进了姜黄素在特定病灶部位的累积，增加癌细胞对姜黄素的摄入量，这也是脂质体显著提高姜黄素抗癌效果的重要原因之一。

4 展望

姜黄素具有独特的药理作用，在药物临床应用方面有很好的疗效，也可作为食品着色剂等，但其水溶性和稳定性较差，生物利用率低，限制了其在医药、食品等行业的应用，姜黄素脂质体的制备在一定程度上解决了这一难题，具有十分广泛的应用前景和研究价值。脂质体作为姜黄素药物载体的应用虽然具备许多优点和特点，但就目前来看也还存在一定的局限性，如：一般的脂质体的靶向性主要集中于肝、脾、肾等网状内皮细胞丰富的器官，如欲对其它组织器官进行治疗，其靶向性不明显，已有学者制备叶酸配体专一靶向性脂质体，旨在于解决脂质体靶向性不明显的问题[33]；脂质体在生理状态下以及储存过程中的不稳定性，容易导致脂质体的沉淀、氧化、泄露等，对脂质体进行修饰如制备壳聚糖修饰脂质体等可一定程度上提高稳定性[28]；在脂质体制备过程中加入赋形剂如海藻糖、丙二醇等以维持脂质体膜的流动性，且丙二醇等能提高角质脂质层的流动性，增强药物的热力学活性，从而提高透皮效率[48]；未来也可向新型脂质体等方向发展，如制备柔性脂质体、热敏脂质体和长循环脂质体等以提高姜黄素脂质体的经皮渗透效率、摄取量和循环时间等。当然，随着对姜黄素脂质体研究的不断深入，姜黄素脂质体的制备工艺将会不断完善，稳定性也将逐步提高，姜黄素脂质体将会在功能食品甚至药理学得到越来越广泛的应用。

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