甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片治疗类风湿关节炎疗效观察

罗义根 （江西丰城矿务局总医院内科，江西 丰城331141）

曾婷 （上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院内科，上海 崇明202150）

滕英，胡艳红 （江西丰城矿务局总医院内科，江西 丰城331141）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthitis，RA）是一种以慢性、对称性、进行性多关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，病因尚未完全明确，致残率高，对劳动力影响极大，严重危害人类健康，很多该病患者最终关节畸形丧失劳动能力。到目前为止，仍没有一种能够完全治愈RA的方法。RA是一种需要长期治疗与随访的自身免疫性疾病，RA治疗以改变病情的抗风湿药（disease modifying anti－rheumatic drugs，DMARDS）为主［1］。虽然近年来随着生物制剂的应用，RA患者的疗效和预后有了很大改善，但生物制剂价格高，在基层医院很难推广，RA的治疗在临床上仍是一个难题。临床上多以甲氨蝶呤为基础联合另一种DMARDS如柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片、硫酸羟氯喹，但仍有部分患者达不到满意疗效，本试验拟评价甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三联治疗RA的疗效及安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

2010年3月至2013年6月我院就诊的RA患者46例，性别不限，符合美国风湿病学会（ACR）1987年RA分类标准［2］，且病情处于活动期。活动期指标：①关节肿胀数≥6个；②关节压痛数≥6个；③晨僵持续时间≥60min；④血沉≥28mm／h和（或）C反应蛋白（CRP）≥20ug／ml。排除标准包括：①心、肝、肾功能严重损害或有其他严重全身疾病患者；②孕妇、哺乳期妇女；③至少4个月内未用肾上腺皮质激素、DMARDS或抗癌药；④正处于急、慢性感染期间，或既往有活动性结核病史者。根据以上标准，本试验入选RA患者46例，随机分为观察组和对照组各23例，观察组男5例，女18例，平均年龄（35±7）岁；对照组男3例，女20例，平均年龄（36±8）岁。

1.2 治疗方法

观察组：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg顿服）、柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）及雷公藤多甙片（每日3次，每次10mg）；对照组：口服甲氨蝶呤（每周1次10～15mg顿服）及柳氮磺胺吡啶（每日2次，每次1.0g）。观察期间不与其他抗风湿药物及糖皮质激素合用。

1.3 观察项目及评价指标［3］

1.3.1 临床观察项目 按临床症状、体征变化评估每个患者治疗前和第6、12周时的情况。包括：休息痛、晨僵、关节肿胀及压痛、握力、关节功能、日常生活能力、患者对自身疾病的评价。

1.3.2 实验室观察项目 血、尿常规，肝肾功能、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、X线片。计算各观察项目改善百分比 ［（治疗前值－治疗后值）／治疗前值＊100%］，同时严密观察不良反应，并详细记录。

1.4 疗效判断

疗效评估标准，①无效：临床症状、体征及实验室指标改善不到30%；②改善：临床症状、体征及实验室指标改善达30%～50%（含30%）；③进步：临床症状、体征及实验室指标改善达50%～75%（含50%）；④明显进步：临床症状、体征及实验室指标改善达75%（含75%）。总有效率＝（改善＋进步＋明显进步）病例数／总病例数＊100%。

1.5 统计学分析

采用spss统计软件进行分析，计量资料治疗前后的比较采用配对t检验，组间比较采用t检验或非参数检验，计数资料或等级资料采用卡方检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

1.6 实验相关伦理学

研究方案获得医学伦理委员会批准，每位患者入组前签署知情同意书。

2 结果

2.1 两组治疗前一般情况比较

本次试验共入组病例46例，均来自我院门诊或住院患者，随机分为观察组23例，对照组23例。两组治疗前一般情况的基线值均衡性良好，两组数据比较无明显统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前一般情况比较 （x±s）

2.2 两组临床疗效比较

经过6周治疗后，观察组和对照组自身各项指标均有进步，休息痛、晨僵时间、关节肿痛有所改善，血沉下降，但观察组的有效率明显高于对照组，观察组和对照组的总有效率分别为74%和60%（P＜0.05）；至治疗12周试验结束时，上述指标得到进一步改善，观察组总有效率达91%，其中进步和明显进步为69%，说明甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片疗效显著。对照组总有效率达70%，两组疗效相比差异有统计学意义（P＜0.05）。两组临床疗效比较详见表2、表3。

表2 6周时两组临床疗效比较 例（%）

表3 12周时两组临床疗效比较 例（%）

2.3 两组治疗前后实验室指标比较

治疗后两组白细胞比治疗前稍有所下降，但仍在正常范围内。未观察到两组治疗前后血红蛋白和血小板的下降。观察组和对照组ESR、CRP和RF滴度治疗后均有显著下降（P＜0.05），但观察组CRP和RF滴度下降幅度较对照组更明显，且差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前后试验室指标比较详见表4。

表4 治疗前后两组试验室指标比较

2.4 安全性评价

观察组2例转氨酶升高，1例胃肠道反应，2例白细胞减少。治疗组3例转氨酶升高，1例呼吸道感染，1例白细胞下降，1例过敏反应。且均经对症处理后好转，未影响观察疗程，两组不良反应间比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

RA是一种慢性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎症为特征，滑膜炎的持久反复发作，引起关节软骨及骨质的破坏，最终导致关节畸形及功能障碍。目前仍没有一种能够完全治愈RA的方法。虽然近年来随着生物制剂的应用，RA患者的疗效和预后有了很大改善，但生物制剂价格高，在基层医院很难推广。非甾体类抗炎药、糖皮质激素虽然可以迅速改善患者症状，但最终难达到阻止RA病程进展及改善预后的目的。甲氨蝶呤是国内外治疗RA公认肯定疗效的药物之一，单一药物治疗往往不能达到理想的效果，联合用药较为常见，多以甲氨蝶呤为基础联合另一种DMARDS两联治疗，但仍有部分患者达不到满意疗效。本研究选取研究对象均处于疾病活动期，结果表明甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三联用药较甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶两联用药有效率高，CRP和RF滴度下降幅度更明显，而不良反应无明显差异。

中医文献记载雷公藤味苦、有大毒、能杀虫，具有祛风湿、消炎解毒、消肿止痛的作用。近年来研究表明其具有免疫调节、抗炎镇痛、抗肿瘤及抗生育等作用，常用于治疗自身免疫性疾病［4］。雷公藤的抗炎及免疫调节作用主要通过以下环节［5－6］：①增强肾上腺皮质功能，使肾上腺皮质激素分泌增加，发挥其免疫抑制及抗炎作用；②抑制单核细胞及其他细胞产生PGE2，从而使血浆及关节滑液中PEG2减少；③通过对巨噬细胞吞噬功能、天然杀伤细胞、细胞免疫功能的影响发挥免疫调节作用；④通过调节体液免疫，下调患者外周血IgG、IgM水平；⑤雷公藤中微量元素锌含量较高，而锌元素具有抗炎作用。在甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶两联用药的基础上加用雷公藤多苷片可减少其他DMARDS的用量，降低长期使用DMARDS引起的骨髓抑制、过敏反应、肝肾功能不全、肺纤维化等不良反应发生率。

本文临床观察结果甲氨蝶呤联合柳氮磺胺吡啶、雷公藤多甙片三联治疗RA能显著改善RA患者病情，提高患者生活质量，值得临床推广应用。但由于本研究样本量不够大、研究周期偏短，三联治疗的远期疗效及不良反应还有待于今后进一步研究验证。

［1］ 张乃峥 .临床风湿病学 ［M］.上海：上海科学技术出版社，1999：118－137.

［2］ Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，1988，31（3）：315－324.

［3］ 许卫华，谢红 .雷公藤制剂治疗类风湿关节炎随机对照试验文献方法学质量评价 ［J］.中华风湿病学杂志，2004，8（12）：740－742.

［4］ 杨小红，张伟程 .雷公藤制剂的应用及其副作用 ［J］.医药临床杂志，2004，16（5）：511－512.

［5］ 宋亚楠，纪伟 .雷公藤多甙片治疗类风湿性关节炎的研究进展 ［J］.临床内科杂志，2009，26（10）：663－665.

［6］ 姚万仓，陈玉珍 .在治疗类风湿关节炎中雷公藤多甙的应用研究现状 ［J］.中国药物与临床，2002，2（6）：392－393.