疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病随机对照的系统评价

龚享文 杨钦河 徐拥建 黄 进 (暨南大学医学院，广东 广州 510632)

中医药作为非酒精性脂肪性肝病(脂肪肝)的药物治疗途径之一，对促进其逆转以及改善临床症状和某些实验室指标行之有效〔1，2〕。脂肪肝属于中医“胁痛”、“积聚”、“肝著”、“肝痞”等病范畴，但无明显对应关系，而这些脂肪肝患者中的辨证分型中又以痰湿蕴结和肝郁脾虚型为主，且肝郁脾虚为脂肪肝基本病机〔3，4〕。疏肝健脾方药具有保护肝细胞、减轻肝细胞脂肪变性、抑制肝纤维化形成的作用，且中医药对脂肪肝的防治具有作用广泛、效果稳定、使用安全、副作用小、适宜长期服用等优点。因此，中医治疗脂肪肝的临床报道越来越多，但对疏肝健脾中药治疗非酒精性脂肪肝肝郁脾虚证的疗效尚缺乏疗效和安全性评价。本文采用Meta分析方法进一步探讨疏肝健脾中药治疗非酒精性脂肪肝肝郁脾虚证的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

1.1.1 计算机检索 在中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库、万方数据库中检索中文文献，中文检索词:非酒精性脂肪性肝病、脂肪肝、疏肝健脾。在 PubMed、EMBASE、CENTRAL(Cochrane central register of controlled trials)数据库中检索外文文献，中英文限制，英文检索词:nonalcoholic fatty liver disease，fatty liver，soothing liver and activating spleen。检索时间范围从创立至2012年9月。

1.1.2 手工检索 图书馆检索《中华中医药杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中国中西医结合消化杂志》、《中国中西医结合杂志》、《中西医结合肝病杂志》等，检索年限创刊至2012年9月。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 纳入文献需符合以下标准:①符合2002年中华肝脏病学会脂肪肝和酒精性肝病学组制订的《非酒精性脂肪肝诊断标准(草案)》或2006年2月修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》或临床诊断脂肪肝患者;②均为随机对照试验(RCT);③干预措施为疏肝健脾法与西药组或中西药组比较。

1.2.2 排除标准 ①非RCT研究设计或为随机对照试验;②非治疗性的临床研究、动物实验及综述类文献;③中英文以外的文献;④组间均衡性差，两组无法比较的研究;⑤无相关结局指标的研究;⑥重复发表的研究取最新、最全的数据。

1.3 文献筛选及数据提取 由2名研究者独立阅读检索所获得文献的题目和摘要，剔除明显不符合纳入标准的文献。对潜在符合纳入标准的文献进行全文阅读，依据纳入和排除标准确定是否最终纳入研究，并进行交叉核对。入选资料由2名作者分别摘录，资料提取的内容由2名作者在资料提取之前讨论决定。为避免主观偏见，资料提取时隐去了作者的姓名、论文发表的刊物名称、年份及国家。如遇分歧，可以请第3名作者决定。由2名研究者独立提取以下数据:①研究设计概况，包括研究对象人口学特征、随机化分组方法、盲法实施等;②疏肝健脾方组与西药治疗组样本量，临床有效率、肝功能、血脂、B超、不良反应等方面改变情况。

1.4 结局指标 结局指标:①临床有效率;②肝功能指标(ALT、AST)变化;③血脂改变情况(TC、TG);④B超改变情况;⑤不良反应改变。

1.5 文献质量评价方法 综合Jadad随机对照试验评分法和Cochrane评价手册Handbook 4.2.6中随机对照试验质量的标准进行评价，主要评价项目有:①随机方法是否正确;②是否采用盲法;③是否做到分配隐藏;④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析(ITT)。

1.6 统计学分析 利用RevMan5.0软件进行分析。首先对纳入条件的文献进行异质性(临床异质性和方法学异质性)分析，当各组研究呈同质性时(P≥0.1)，采用固定效应模型;当各组研究呈异质性时(P＜0.1)，采用随机效应模型，然后根据异质来源对各研究进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献筛选情况及纳入研究的特征 通过计算机检索和手工辅助检索，共获得147篇潜在相关文献。经过阅读题目、摘要和全文后，剔除不合格文献130篇，纳入合格文献17篇〔5～21〕;共1 601例研究对象，具体流程图见图1。其中疏肝健脾法组和西药组的例数分别为901例和790例。纳入研究文献的特征见表1。

2.2 文献质量评价 17篇文献提及分组方法，但只有5篇提及详细的分组方法，其中3篇为按随机数字表分组，2篇按就诊顺序进行分组，其余13篇未提及，存在选择性高偏倚可能;有2篇为隐蔽分组〔10，16〕，17篇文献均未提及是否对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法，存在实施高偏倚可能;只有2篇文章〔9，14〕详细报告了病例失访或退出情况。研究基线:17篇文献均详细描述了研究对象基线资料如性别、年龄等方面进行比较，3个未报告预先设计的测量指标，存在选择性报告偏倚可能。3 篇文献〔5，8，12〕提及不良反应，Jadad 质量评分。4篇〔9，10，14，16〕3 分，其余均 2 分。

图1 文件检索流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.3 临床疗效评价

2.3.1 临床有效率评价见图2。17个研究报告了临床有效率，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=15.24，P=0.51，I2=0%);采用固定效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(OR=4.33，95%CI:3.26～5.74，P＜0.001)。说明与西药组相比，疏肝健脾法能提高非酒精性脂肪肝临床有效率。

2.3.2 肝功能改变 13个研究报告了ALT，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=593.00，P＜0.001，I2=98%);采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(MD=－14.80，95%CI:－21.63～7.96，P＜0.001)。说明与西药组相比，用疏肝健脾法能够降低ALT表达水平。12个研究报告了AST，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=230.98，P＜0.001，I2=95%);采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(MD=－9.48，95%CI:－13.95～－5.01，P＜0.001)。说明与西药组相比，用疏肝健脾法能够降低AST表达水平。见图3。

图2 两组临床有效率Meta分析图

图3 两组肝功能改变Meta分析图

2.3.3 血脂改变 12个研究报告了TC，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=98.90，P＜0.001，I2=89%);采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(MD= －0.70，95%CI:－1.01～0.39，P＜0.001)。说明与西药组相比，用疏肝健脾法能够降低TC表达水平。12个研究报告了TG，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较大(χ2=107.86，P＜0.001，I2=90%);采用随机效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(MD=-0.72，95%CI:－0.958～0.149，P ＜0.001)。说明与西药组相比，用疏肝健脾法能够降低TG表达水平。见图4。

2.3.4 B超改变评价 5个研究比较了B超的改变情况，结果显示:疏肝健脾法与西药组相比，各研究间统计学异质性较小(χ2=2.66，P=0.62，I2=0%);采用固定效应模型计算合并后的综合效应，两者存在统计学差异(OR=2.33，95%CI:1.41～3.82，P＜0.001)。说明与西药组相比，疏肝健脾法更加有利于非酒精性脂肪肝病的B超改变。见图5。

图4 两组血脂改变Meta分析图

图5 两组B超改变Meta分析图

2.3.5 安全性评价 其中有3篇研究报道不良反应，但均未报道不良反应，其余14篇文献未报道有不良反应的发生。

2.4 偏倚评价 对纳入研究的疗效及安全性进行漏斗图分析，结果显示图形分布对称性较差，左下角有一定程度的残缺，表明缺少小样本研究或有阴性研究未能发表或有文献未能检索到，说明纳入研究存在发表偏倚可能(图6)。

图6 两组临床有效性漏斗图

3 讨论

本研究通过Meta分析表明疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病在临床疗效、肝功能改变、血脂改变、B超好转等方面均优于西药组治疗;同时疏肝健脾法在治疗非酒精性脂肪性肝病过程中未出现明显不良反应。

本研究遵循循证医学相关研究结果，采用Meta分析对收集到的疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病的临床随机西药实验研究结果进行合并分析，克服研究结果不完全一致、单个实验样本量较小的缺陷，提高了统计检验效能，为临床实践和决策提供了更可靠的证据。虽然本研究结果表明疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效优于西药组，但由于本次研究也存在着不足之处:①所纳入的临床试验文献质量较低，可能导致文章可靠性下降。②所有的文献均提到了随机字样，但只有3个文献采用随机数字表，2个文献采用就诊顺序，其余的文献没有交代采用何种随机方法，无法判断是否真正做到随机分配。③所有的文献未实施盲法，可能造成来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。④仅有3个文献说明无不良反应。规范的临床试验设计一定要对药物的不良反应进行观察和报道(无论是否有不良反应发生)，这也是对临床试验设计和文献报道质量的反应。⑤仅有2篇文献报道了随访和失访，无法对远期疗效进行判断。⑥纳入文献均为国内文献，可能出现语言偏倚，漏斗图提示存在潜在的发表偏倚，由于在同类研究中，阳性结果的论文比阴性结果的论文更容易被接受和发表主要有选择性高偏倚。因此，今后有必要开展更多高质量的多中心、大样本、前瞻性、随机、双盲临床试验验证。

在作Meta分析时，首先要制定严格、统一的纳入和排除标准，只有具有相同研究目的、高质量的研究才能纳入分析。考虑研究对象、处理因素等的一致性。这在一定程度上可以确保纳入研究临床上的同质性，为保障方法学上的同质性，还必须对将合并的研究进行严格的质量评价，包括随机方法、盲法实施、随机方案隐藏、是否采用意向性治疗分析、是否具有基线相似性等。只有在临床和方法学上都具有一定的同质性的基础上，方可进入研究间的统计学异质性检验和下一步的合并〔22〕。但本研究所纳入的17个研究中患者的特征范围不一样，疏肝健脾中药及复方的主药及组成也不一样，西药措施也不尽完全相同，各试验之间的同质性不高，所以现有的证据还不具有充分的说服力，这也是合并各不同研究的前提条件。因此，本研究结果只能对疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病进行探讨，说明中医疏肝健脾法治疗非酒精性脂肪性肝病具有一定优势，但不能作为临床指导的依据。

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