子宫内膜异位症患者血清及腹腔液sflt-1表达变化及意义

李艳芳，史淑红，李腾华，李荣霞

(河北医科大学第二医院，石家庄050000)

子宫内膜异位症(EMs)是妇科常见病之一，其发病机理有多种学说，但已知异位病灶的形成离不开充足的血液供应，新生血管是异位病灶形成的必要条件［1］。血管的形成依赖促血管生长因子及抑制血管生成因子的共同调控［2］。VEGF是促血管生成的关键因子［3］，可通过结合子宫内膜上相应受体VEGFR-1(mflt-1)和VEGFR-2(KDR)发挥其血管形成作用，参与 EMs的发病［4］;血管内皮生长因子可溶性受体(sflt-1)是mflt-1的稀有剪接形式，Kendall等［5］首先对sFlt-1进行描述，其仅保留了配体结合区域，可与VEGF紧密相连，而不具有酪氨酸激酶活性，导致VEGF功能受到抑制，成为VEGF的天然抑制剂。我们观察了EMs患者血清及腹腔液中sflt-1的表达变化，并探讨其意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2011年6月～2012年6月在河北医科大学第二医院因EMs行腹腔镜手术治疗的患者48例，年龄20～48岁。均经术后病理证实诊断。根据美国生育协会(R-AFs)分期标准，Ⅰ～Ⅱ期15例，Ⅲ～Ⅳ期33例，选择同期因卵巢良性肿瘤、宫颈病变、浆膜下肌瘤、输卵管疾病行腹腔镜手术的非EMs患者30例，年龄22～48岁。两组患者均月经规律，未合并其他外科疾病，术前6个月未接受激素类药物治疗，6个月内无妊娠及哺乳史。两组年龄、BMI、月经周期及孕产次差异无统计学意义。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 血清及腹腔液中VEGF与sflt-1水平测定 术前生化管采集患者静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，分管储存于-70℃冰箱中待测。术中采集患者腹腔液约5 mL，3 000 r/min离心15 min，取上清液，分管储存于-70℃冰箱中待测。采用ELISA法测定血清及腹腔液中游离VEGF和sflt-1水平，最终反应板在Bio-Rad 2250酶标检测仪于450 nm处读取光密度值，所测值按照标准曲线换算成VEGF及sflt-1水平。以VEGF/sflt-1比值计算VEGF活性指数。

1.3 统计学方法 采用 SPSS16.0软件进行统计分析。符合正态分布的数据结果采用±s表示;非正态分布资料用中位数(四分位间距)［M(QR)］表示。组间均数比较采用单因素方差分析，相关性分析采用 Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

EMs组血清及腹腔液 VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指数均高于对照组，且Ⅲ～Ⅳ期者高于Ⅰ～Ⅱ期者(P均＜0.05)。见表2。

表2 两组血清及腹腔液VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指数比较(±s)

表2 两组血清及腹腔液VEGF、sflt-1水平及VEGF活性指数比较(±s)

注:与对照组相比，*P ＜0.05;与Ⅲ～ Ⅳ期者相比，#P ＜0.05

组别 n VEGF(pg/mL)sflt-1(pg/mL)VEGF 活性指数血清 腹腔液EMs血清 腹腔液 血清 腹腔液组Ⅰ～ Ⅱ期 15 390.6 ± 99.3* 732.6 ± 49.7* 230.0 ±89.6* 455.8 ± 66.4* 2.0 ±0.6* 1.9 ±0.4*Ⅲ～ Ⅳ期 33 600.4 ±100.2*# 1 002.3 ±123.7*# 254.4 ±90.7*# 488.8 ±102.5*# 3.1 ±1.2*# 2.5 ±0.6*#对照组 30 120.6 ± 44.4 413.5 ± 88.4 98.0 ±19.3 287.0 ± 61.8 1.3 ±0.5 1.3 ±0.3

3 讨论

VEGF是目前已知的促血管形成的关键因子，依赖与子宫内膜上相应受体mflt-1和KDR结合发挥其促血管形成作用［4］，其与KDR结合促进内皮细胞增殖和转移已被较多的研究所证实。但实际flt-1在选择性剪接过程中产生两种单体即 mflt-1和sflt-1，目前认为mflt-1在成人血管内皮细胞和巨噬细胞中都有表达且在血管形成中起促进作用［6］;sflt-1仅保留配体结合区域，不具有酪氨酸激酶活性，可与flt-1竞争，并与VEGF紧密相连，但结合后又因其缺少细胞跨膜区而导致生物学功能抑制，成为VEGF的抑制剂。sflt-1在妊娠期高血压疾病［7］及多种肿瘤中的抗血管形成作用研究较为成熟，但在EMs方面的研究尚不多。

我们前期研究证实，sflt-1的异常表达在EMs疾病发生、发展过程中起关键作用，有望成为EMs治疗的新靶点。近年来针对 sflt-1在子痫前期［8～11］、复发性流产及抗血管治疗肿瘤已取得一定进展。在EMS治疗中，Hull等［11］建议 sflt-1可作为抗血管药物，但具体及机制还需要进一步研究。Yasmin等［12］研究发现sflt-1能减少细胞间质VEGF水平，并可降低细胞表面KDR的活性，从而减少血管生成。Zhu等［13］发现sflt-1能有效抑制单核巨噬细胞迁移，阻止释放VEGF，降低VEGF水平，间接发挥其抑制血管形成的作用。

本研究结果显示，EMs组血清及腹腔液中VEGF及sflt-1水平较对照组明显升高，且Ⅲ～Ⅳ期中晚期者高于Ⅰ～Ⅱ期者，说明VEGF导致的血管生成作用是EMs发病的基础，参与疾病进展。在本研究中，sflt-1作为抗血管生成的因子，EMs组较对照组也轻度升高，但较VEGF的升高幅度小。VEGF活性指数反映VEGF促血管生成及sflt-1抗血管生成作用的平衡关系，活性指数升高提示促血管生成占优势，EMs组血清及腹腔液中VEGF活性指数高于对照组，且临床分期Ⅲ～Ⅳ期者活性指数最高，间接反映了在EMs患者血清及腹腔液中VEGF与sflt-1的调节失去平衡，有利于异位病灶血管形成。

综上所述，我们认为，sflt-1在EMs的发生、发展过程中发挥重要作用，具体的作用机理尚有待于进一步探究，sflt-1有望成为治疗EMs新的靶点。

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