术前血清癌胚抗原质量浓度对非小细胞肺癌患者预后作用的Meta分析

刘树库 王晓彬 李 杰 曹小庆 韩 毅 刘志东*

(1.首都医科大学附属北京胸科医院胸外科，北京101149;2.内蒙古林业总医院胸心外科，内蒙古牙克石市022150;3.首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科，北京101149)

目前有关肺癌诊断和治疗手段尽管取得了很大的进步，肺癌仍然是世界范围内导致死亡最常见的恶性肿瘤。全球范围内，尤其是中国，肺癌的发病率呈持续上升的趋势，并已成为全球面临的重大公共卫生威胁［1］。肺癌患者的预后普遍较差，总体5年生存率近15%，并且在近几十年来改善甚微［2-3］。肺癌生存的一些独立预后影响因素有体力状态(performance status，PS)，疾病状态，年龄、性别、体质量减轻数量［4］。这些影响因素中有一些在选择治疗方法时非常有用，尤其是疾病状态和PS。然而，对于单个个体来说，大多数潜在的有关预后的生物标志物并不足以预测最佳治疗时机及治疗选择［5-6］。

血清肿瘤标志物，是恶性肿瘤诊断中的广泛应用的非创伤性诊断工具，常被用来进行肿瘤筛查、预后判断及治疗效果评价［7］。1965年Gold等［8］发现的血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，是目前肿瘤研究中广泛应用的血清肿瘤标记物。CEA主要与腺癌相关，在肺癌患者中释放入血并可以在血清中检测［9-10］。NIH共识于1981年首次提出有关CEA在肺癌中作用的假设，术前血清CEA质量浓度与疾病的分期及预后有关［11］。然而，美国国家综合癌症网络(national comprehensive cancer network，NCCN)并未推荐常规检测血清CEA质量浓度作为疾病进展评估、分期、筛查方面作为生物标记物［12］。但是，有报道［9］也强调了术前血清CEA过表达与可切除非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者生存之间的关系。

术前血清CEA质量浓度与肺癌患者生存之间关系的研究已经有十余年，但不同实验室之间报道存在不一致的结果，因而并未获得共识。因此，本课题组通过对已经发表的研究数据进行Meta分析，来回顾术前CEA过表达对NSCLC患者生存的影响。

1 资料与方法

1.1 检索方法

在Pubmed和中国知网(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)数据库中检索本Meta分析中包含的研究。应用的检索时间截至2014年6月1日，检索时间下限不做限制。检索中包含“肺癌”或“非小细胞肺癌”或“CEA”或“癌胚抗原”和“预后”相关的研究。同时检索考克兰图书馆，一些研究报道中相关研究也一并纳入完善检索。

本Meta分析纳入的研究标准:① 在原发性NSCLC患者中术前测定血清CEA表达;②提供生存相关信息例如总体生存(overall survive，OS);③ 当同一作者从同一患者人群中获得报道在多个杂志发表时，只有最新的或最完备报道进行纳入。每篇文献均有2名研究员(王晓彬和李杰)按照上述标准独立提取及评价，所有分歧通过讨论解决，必要时可由第三方裁决。

1.2 数据提取和评价方法

研究中获取的数据包括:作者、发表年限、患者来源、检测方法、阳性结果的界定(截断值)和生存数据。经上述检索策略获取的数据在原始研究中未见报道，则认为“不适合”，并不联系作者索取相关信息。不考虑应用预先设定的质量相关的纳入或排除标准，由于质量评分并未获得广泛认可，在本Meta分析中不通过质量评分来衡量研究，尤其是观察性研究［13］。

1.3 统计学方法

对于生存结果的定量聚合分析，通过对两组生存分布之间的风险比(hazard ratios，HRs)的计算来分析CEA表达对生存的影响。HRs和可信区间(credibility intervals，CIs)联合起来作为有效值来分析。如文献中明确给出HRs和95%CIs，分析时使用原始数据。若这些变量没有明确给出，将通过Parmar等［14］报道的方法从变量数据资料中计算获得。

χ2检验用来计算单个 HRs的异质性［15］，不一致性指数(index of inconsistency，I2)和Q检验进行异质性检验。如HRs具有较好的同质性，二级分析时将使用固定效应模型，若同质性差，考虑使用随机效应模型。DerSimonian-Laird随机效益分析［16］用来评估CEA过表达对生存的影响。观察到的HR＞1提示CEA过表达组生存差。95%CIs用来评价CEA对生存的影响。水平线代表95%CIs，每一个box代表HR的点评估，盒子的面积代表了该研究权重的比例。菱形(虚线)代表整个总体评价，其宽度代表CI。连续的垂直线设置为空白值(HR=1.0)。

利用 Egger等［17］和 Begg 等［18］的方法来分析发表偏倚。t检验用来测定截距(P＜0.05考虑发表偏倚有统计学意义)。所有的统计计算通过STATA 11.0来实现。

2 结果

2.1 研究筛选和数据资料特征

在1994年至2012年期间发表的16篇研究［7，9，19-32］适合本 Meta 分析，所有的研究均报道了术前血清CEA质量浓度对NSCLC患者生存的影响，详见表1。包含4 296名患者，每篇研究包含的患者数量从43～1 000人(中位数262人)。表1中列出了所有符合条件的16篇文献，所有的研究在几个国家完成(中国、日本、德国和美国)。16项研究中，有13项在亚洲人群完成，剩余的为非亚洲人群。

所有的研究均报道了术前血清CEA质量浓度对NSCLC患者生存的预后价值。16篇研究中，有14篇直接报道了HRs(多元分析)，另外2项研究提供了生存曲线，利用生存曲线的评估依据OS来完成。11篇报道发现血清CEA质量浓度过表达的患者术后预后差，其余5篇研究未显示出血浆CEA质量浓度的过表达对总体生存的差异有统计学意义。

表1 纳入Meta分析临床研究的资料和结果Tab.1 Main characteristics and results of the eligible studies

2.2 Meta 分析

Meta分析的结果如表2和图1所示。总而言之，所有16项符合条件的研究评估血清CEA过表达对OS影响的组合HR是2.28(95%CI:2.24～2.31)，提示血清CEA过表达是NSCLC患者预后差的预测因子。然而，在所有的研究中存在明显的异质性(Q=33.4，I2=97%，P=0.000)。根据地理位置对单个研究进行分组后，亚洲人群与非亚洲人群的组合HRs分别是2.33(95%CI:2.30～2.37)和1.79(95%CI:1.68～1.90)，表明血清CEA过表达是非亚洲和亚洲患者预后差的预测因子。

表2 NSCLC患者亚组和疾病分期后总生存HR的Meta分析Tab.2 Meta-analysis:HR value of overall survive in NSCLC subgroups according to patient source and disease stages

2.3 发表偏倚

Begg漏斗图和Egger法用来评价文献的发表偏倚，所有适合的研究血清CEA过表达对OS影响的16项研究的Begg法评分是P=0.753，Egger法评分P=0.666，同时根据图2的漏斗图，也能够发现发表偏倚。

3 讨论

本次Meta分析中，联合分析了16篇已发表研究，包含4 296名NSCLC患者，并得出了总的统计学结果，提示术前血清CEA的过表达对NSCLC患者差的生存预后有明显相关。这种相关在亚洲及非亚洲研究人群中均存在。当Meta分析限定在Ⅰ期NSCLC中，发现术前血清CEA过表达对预后不良影响统计学意义，提示该预后因子不仅是Ⅰ期NSCLC，同时也是局部进展(Ⅰ-Ⅲa)期NSCLC重要的预后因子。

近年来，一些系统性Meta分析回顾报道了一些其他的生物学预后因子［33-41］。P53、微血管密度、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)、Ki-67和RAS可能是NSCLC患者生存预后差的预测因子，但Bcl-2可能是NSCLC生存良好预后的因素。有关肿瘤分子标志对胸腔积液性质的鉴别［42］和胸膜微转移［43］的研究也是肿瘤标志物临床诊断和预测的研究方向。但据本课题组所知，本Meta分析首次通过Meta分析和系统回顾，阐明肺癌患者术前血清CEA质量浓度与生存之间的关系。通过包括了最新相关研究及综合检索策略完成本Meta分析，由2名审阅者独立并可重复性地完成资料的筛选和研究选定。同时研究了异质性和可能存在的发表偏倚。

图1 术前血清CEA高表达对不同地域NSCLC患者Meta分析评价Fig.1 Meta-analysis(forest plot)of the 16 evaluable studies assessing preoperative serum CEA overexpression in NSCLC stratified by ethnic source

图2 16项可评估研究中NSCLC患者术前血清CEA高表达的漏斗图Fig.2 Funnel plot of the 16 evaluable studies assessing preoperative Serum CEA overexpression in NSCLC

然而，本系统性Meta分析回顾中混杂有一些异质性因素，在16项NSCLC患者的研究中具有明显的异质性。但是，当分析限定在13项NSCLC亚洲研究和3项非亚洲研究时，可以去除异质性。因而，患者的来源并非主要异质性的原因。

另一项潜在的偏倚来源与HR和95%CI推断方法有关，若文中作者未给出统计资料，将通过文中可用的数据进行计算。在文中数据不完整的情况下，通过生存曲线进行推断，必要时通过检查研究具体进程得出推断。研究中包含的多变量生存分析报道的数据均包括在本次Meta分析系统回顾中。若数据不可用，则纳入单变量分析计算得到的数据。同时，这些结果需要通过充分的前瞻性研究进行确认。另外，术前血清CEA的精确质量浓度需要通过适当的多变量分析决定。然而很少有前瞻性设计研究报道考虑生物标志物相关的预后研究，因此本文中收集的多个回顾性研究具有较好的临床意义。

发表偏倚［44］是所有Meta分析主要考虑的问题;一般而言，期刊倾向于接受阳性结果，而阴性结果往往被拒甚至无法投稿。本次分析并不支持发表偏倚，获得的基本统计量接近实际上的均值。然而，仍需注意的是本Meta分析并未完全除外偏倚，如本研究主要限定在发表的英文文章，有可能导致偏倚存在。

总之，本次Meta分析结果提示术前血清CEA高表达与NSCLC患者预后不良相关，但研究之间存在较高的异质性。因而，这些结果应该通过充分设计好的前瞻性研究来进一步验证。

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