T1期高级别尿路上皮癌术后复发的影响因素分析

杨新选 马炳超

在中国，膀胱肿瘤的发病率居泌尿生殖系肿瘤的第一位。约75%～95%的患者初次就诊时膀胱肿瘤局限于黏膜 （Ta或 CIS）或黏膜下层（T1）［1］。表浅性膀胱肿瘤多发、高复发的特性是膀胱肿瘤研究和临床治疗的难点和热点。肿瘤病理分级一直被认为是判断膀胱肿瘤预后的重要指标之一，2004年WHO对膀胱肿瘤的病理分级国际肿瘤组织学分类标准做了调整［2］。我国逐渐采用了2004年的膀胱肿瘤分级标准。

在既往病理分级中，T1G3是膀胱肿瘤研究的热点，因这类患者膀胱肿瘤分期处于早期，而肿瘤病理分级恶性程度高，如何判断这类患者的预后，如何管理这类患者一直困扰着我们。关于T1期高级别尿路上皮癌患者术后是否复发，其危险因素是什么，如何预测这类患者术后是否复发，目前研究尚不多见。本研究对咸阳市第一人民医院2007年1月至2011年12月间收治的T1期高级别尿路上皮癌进行了随访研究，现报告如下。

对象与方法

一、一般资料

收集咸阳市第一人民医院2007年1月至2011年12月间病理证实为高级别膀胱肿瘤的T1期患者84例，其中获完整随访的患者共78例，男67例，女11例，年龄42～73岁（平均64.36岁），随访2～7年。所有患者均行经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术后规律丝裂霉素20mg膀胱灌注。患者术后病理切片由2位病理科医师单独阅片、诊断。对患者年龄、性别、吸烟史、肿瘤数目（单发、多发）、肿瘤大小、术后复发病例数和复发时间等进行随访。以每日吸烟10支，连续吸烟12月记为有吸烟史。患者一般情况见表1。

表1 T1期高级别尿路上皮癌患者基本情况

二、统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件对数据进行处理，所有计数资料以百分比（%）表示，相关性分析采用χ2检验，以P＜0.05作为统计学判断标准。

结 果

84例患者中获得完整病例资料者78例，失访6例。随访期间，2例死于其他疾病，27例患者术后复发，复发率34.6%，其中有19例患者在首次手术治疗后2年内复发。27例复发者中有25例接受了TURBT，2例接受了根治性膀胱全切术。78例患者中吸烟患者46例，约58.97%，均为男性，其中45.7%（21／46）出现术后复发。术后复发并最终接受根治性膀胱全切回肠膀胱术的2例男性患者，第一次手术时均为多发，且肿瘤直径≥3cm，其中1例56岁，有长达30年吸烟史，每日吸烟30支。T1期高级别尿路上皮癌患者二分类Logistic回归模型分析结果（LR检验）见表2。

表2 T1期高级别尿路上皮癌患者二分类Logistic回归模型分析结果（LR检验）

讨 论

膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤，绝大多数为尿路上皮癌，由于膀胱肿瘤的生物多样性，临床及科研工作者一直在寻找能够准确判定肿瘤性质和预后的有效指标，其中肿瘤病理分级被认为在判断预后方面起关键作用，这也是为什么2004年WHO将自1973年启用的G1、G2、G3表示膀胱肿瘤的高、中、低分化修改为低级别和高级别尿路上皮癌表达（低级别、高级别尿路上皮癌与G1、G2、G3不是简单的对等关系），其目的是期望能够应用新的膀胱肿瘤病理分级方法更准确地判断预后。但就目前而言，这两种病理分级模式孰优孰劣，还是存在很大争议［3-7］。

膀胱肿瘤的大小、数目、分期及病理分级与患者病情的进展有着密切的关系，其中临床分期、病理分级与患者疾病进展关系尤为密切，高分期、高分级的膀胱肿瘤发生疾病进展的风险要高于低分期、低分级肿瘤。在分期与分级这两个因素中，膀胱肿瘤的病理分级因评价指标客观，可能是更为重要的预测因素。既往研究显示，T1G3膀胱肿瘤患者预后多变，从病理分级角度看，这类患者更应该采取积极的治疗手段，如根治性膀胱全切，但从患者的临床分期角度看，这类患者采用TURBT较为合适，因此针对T1G3患者的治疗方式的选择一直未有达成共识。膀胱肿瘤病理分级已由G1～G3改为高级别、低级别尿路上皮癌，但关于T1期高级别尿路上皮癌的治疗方式选择、预后判定等研究的相关文献较少［8］。本研究显示，在单因素分析中，肿瘤大小和吸烟史在影响复发方面是有统计学意义的，在多因素分析中，肿瘤多发、肿瘤大小及吸烟史都是影响肿瘤复发的因素。我们的研究结果说明，即使在T1期高级别尿路上皮癌患者中，肿瘤是否多发、肿瘤＜3cm或≥3cm及有无吸烟史仍然是影响患者预后的重要因素。由于根治性膀胱全切严重影响患者术后生活质量，但考虑到上述因素对T1G3高复发率的影响，对于多发膀胱肿瘤、单个肿瘤≥3cm及吸烟史较长的患者应考虑更为积极的治疗方案。

欧洲癌症治疗研究组织（European Organiza-tion for Research and Treatment of Cancer，EORTC）通过对2 596例患者（既未做二次电切，也未行BCG治疗）的随访，将非肌层浸润性膀胱乳头样瘤的高危因素归纳为肿瘤大小、既往复发、肿瘤分期、是否合并原位癌、肿瘤数量及肿瘤分级（G1、G2、G3）［9］。本研究结果也再一次证实了上述结论，入选患者是T1期高级别尿路上皮癌，其中多发肿瘤及肿瘤≥3cm对膀胱肿瘤复发的影响有显著性差异。本研究结果间接说明，高级别尿路上皮癌与G3对膀胱肿瘤患者复发都有着同样的预示价值。

吸烟被认为是膀胱肿瘤最重要的危险因素，大约50%膀胱肿瘤患者均有吸烟史［10-11］。但只有很少一部分研究探讨吸烟与临床患者预后的关系。Fleshner等［12］研究发现手术时还在吸烟的患者比已戒烟的患者复发得更快，无复发生存也有明显下降（HR：1.4，95%CI：1.03～1.91，P＝0.03），但这项研究的戒烟患者数较少。Serretta等［13］的研究显示无论吸烟量和是否戒烟，长期吸烟患者的复发率更高。Aveyard等［14］回顾性分析了15项相关研究，发现有吸烟史和现在仍在吸烟的膀胱肿瘤患者的膀胱肿瘤复发率要高于不吸烟患者。尽管只在其中的三项研究中显示这一差异有统计学意义，这也从另一个角度说明由于受研究质量的限制、人口的差异和计算方法等不同，吸烟对膀胱肿瘤患者预后的影响难有准确的意见。

Lammers等［15］对718例膀胱肿瘤患者展开了2.5年随访的前瞻性研究，了解吸烟对膀胱肿瘤患者无复发生存的影响。研究者将患者分为既往吸烟、现在吸烟和不吸烟3组。在单因素分析中，男性患者（P＝0.020）、既往有复发史（P＜0.003）、多发肿瘤（P＜0.004）、有膀胱內治疗史（P＝0.037）、既往有吸烟史和现在吸烟（P＝0.005）的患者无复发生存均明显缩短。在多因素分析中，既往有复发史、多发肿瘤和吸烟状态对预测无复发生存有意义。研究者未对患者的预后做进一步研究。Lammers等认为，在预测膀胱肿瘤复发方面，除了既往有复发史、多发肿瘤以外，既往有吸烟及手术时仍在吸烟的患者复发时间要较非吸烟者早得多。本研究单因素卡方检验和多因素分析的结果均显示吸烟对预测T1期高级别尿路上皮癌术后复发均有重要意义，这提示我们在临床工作中需重视吸烟对膀胱肿瘤的影响及危害。

此外，既往有吸烟史、手术时戒烟对患者预后有无影响？Tao等［16］对18 244例男性大样本人群中1 632例肿瘤患者进行了调查，了解这类患者在肿瘤诊断后是否戒烟与死亡风险间的相关性，结果发现患者诊断肿瘤后继续吸烟的死亡风险比诊断后戒烟患者高59%（95%CI：36～86），其中膀胱肿瘤确诊后仍吸烟与戒烟的HR：2.95，95%CI：1.09～7.95。研究者认为即使在肿瘤确诊后戒烟依然能降低患者死亡风险。尽管本研究缺乏这方面的研究结果，但从上述研究我们可以发现，即使是在诊断时才戒烟仍可极大降低患者的术后死亡率。

本研究尚存在一些不足，由于受患者样本量的限制，研究未对吸烟的量做进一步分层处理，使结果不够细致，此外本研究只是对高危患者进行了研究，吸烟对低危患者的影响尚不清楚，本研究也没有涉及被动吸烟和其他相关因素。这需要今后进一步总结资料，扩大样本量，以获得更科学的研究结果。

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