雄激素非依赖性前列腺癌的中医及中西医结合治疗探讨

贾晓玲等

关键词：前列腺癌；雄激素；非依赖

中图分类号：R737文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0091-03

在欧美国家中，前列腺癌发病率已超过肺癌列居第一位，在我国，随着人口老龄化检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素，发病率呈上升趋势，在全球范围内，前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率的第2位，仅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期阶段是雄激素依赖的，但是经过12～18个月其对雄激素产生耐药，逐渐进展为AIPC，病情不断恶化，成为临床治疗的难点。下面就目前的中医及中西医结合治疗做一综述。

1中医治疗

肿瘤细胞的两大特征是细胞周期异常和细胞转移，细胞周期异常与肿瘤细胞的增殖有关[2]，细胞转移则与肿瘤细胞的种植、迁移和远处转移有关。近年来在针对AIPC这一难治性疾病时，中医在单药提取物及中药复方两个方面的研究较多。通过多方面研究发现中药在阻滞AIPC肿瘤细胞周期和抑制细胞转移方面发挥了一定的优势。

11单药提取物

111薄荷醇TRPM8可以编码一种Ca+通道蛋白，薄荷醇是TRPM8的特异性激动剂。在实验中薄荷醇可以通过刺激TRPM8高表达而促进细胞内Ca+内流，使Ca+稳态紊乱，从而减少AIPC细胞DU-145的数量[3]。王永志等[4]也发现薄荷醇可以将AIPC细胞DU-145周期阻滞于G0/G1期，并且抑制DU-145细胞的迁移。

112盐酸川芎嗪PC-3细胞株是AIPC转移灶的细胞，而盐酸川芎嗪可以通过对PC-3细胞株的干预而达到治疗肿瘤的目的。大量的研究表明肿瘤细胞在进入血液后会激活血液的凝血机制，导致肿瘤癌栓形成，进一步诱导血液高凝[5]。王生等[6]用实验阐述了川芎嗪通过干预引起肿瘤细胞高凝状态的因子，而改善肿瘤介导的高凝状态。另外也有研究发现当盐酸川芎嗪作用48 h时，PC-3细胞的IC50是25 mg/mL，当作用72h时，PC-3细胞的IC50是2 mg/mL，这就说明盐酸川芎嗪治疗AIPC的机制是能有效的直接抑制PC-3细胞的增殖，增加其凋亡，且具有明显的时间和剂量依赖性。本研究还发现用盐酸川芎嗪处理PC-3细胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明显下降，这说明P13k/Akt信号通路参与AIPC发生发展的调控，因此盐酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性，从而下调其下游信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的[7]。

113苦参碱B淋巴细胞瘤-2基因简称Bcl-2，是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一[8]，Bc1-2蛋白和Bax蛋白均属于Bc1-2家族，前者是抗凋亡蛋白，后者是促凋亡蛋白，二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关[9]，Bcl-2可以通过抑制细胞凋亡，延长细胞生存期参与肿瘤的发生和发展[10～11]。caspase3是参与细胞凋亡的蛋白酶[12]通过对AIPC的病因机制分析发现在AIPC细胞株中Bcl-2的表达是降低的[13]，Bcl-2低表达引起细胞凋亡减少，所以导致AIPC的发生。通过研究苦参碱可以上调caspase3的表达，使Bax的表达增加，Bc1-2的表达下降，从而抑制AIPC细胞株PC-3细胞的增殖，减慢了肿瘤的增长速度，实验数据显示这种调控与苦参碱的浓度相关[14]。

114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的，其不但是抗疟新药，在体内外也具有一定的抗肿瘤功效，且对人体具有相对较低的毒性[15～16]。双青蒿素（DHA）较青蒿素具有更强的抗肿瘤活性[17]，通过实验发现青蒿素可以下调Bcl-2的表达，提高Bax的表达，将PC-3细胞阻滞于G1/S期，然后再诱导其凋亡，通过这两种途径延缓疾病的进展[18]。双青蒿素（DHA）也可以诱导AIPC细胞PC-3的凋亡，且具有时间和剂量依赖性[19]。DHA诱导细胞凋亡的机制亦是改变凋亡相关蛋白（如：Bax表达增加，Bcl-2、VEGF表达下降）来促进PC-3细胞凋亡，且发现其诱导细胞凋亡的最显著浓度为200μmol/L[20]。另外也有研究发现mTOR在前列腺的生长和分化中起着重要作用，当mTOR被阻断时则前列腺不能正常的发育和分化，而是异形分化和增殖，最终导致肿瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表达是下降的[22]，因此上调mTOR的表达可以延缓疾病的进展成为研究的焦点。耿云震等[23]通过实验证明双青蒿素可以上调并激活AIPC细胞C4-2B中的mTOR，促使其核异位，从而抑制AIPC肿瘤细胞的生长并降低其分化。通过上述研究表明青蒿素不但在抗疟方面有明显的疗效，在治疗肿瘤疾病上也具有一定的发展前景。

145补骨脂定研究发现通过抑制PI3K/Akt信号通路可以抑制Bcl-2的上调[24]，而抑制NF-κB可以下调Bcl-2的表达，这两种途径都可以使Bcl-2蛋白低表达。Ranga等在几年前就提出自本草植物补骨脂中提取的补骨脂定在治疗AIPC方面有一定的疗效[25]，而Kumar等通过实验证实补骨脂定可以通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路，协同诱导AIPC细胞PC-3和DU-145的凋亡[26]，因此补骨脂定的多途径诱导细胞凋亡在治疗AIPC方面有很广阔的发展空间。

中药提取物成为目前中医药发展的一个趋势，是通过对中药的成分分析，将其有效成分提取出来应用到临床或实验中，其治疗疾病的机理是针对特定的生物途径具有促进或者抑制作用，从而减轻或者延缓疾病的进展。

12中药复方当前列腺癌发展到AIPC已属晚期，根据中医理论不难得出“病久必虚”，毒邪进一步侵袭，久之动摇人体先天和后天之本，发展为脾肾阴阳两虚，虚则气血运行失司，痰浊、气滞、血瘀趁机投隙，故本病的病机特点为本虚标实，虚实夹杂[27]。黄剑华等[28]通过实验研究发现中药复方含药血清对AIPC细胞系PC-3具有明显的抑制作用，实验中用了3组复方中药，第1组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术；第2组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺；第3组方药组成：白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺、党参、白术、云苓、生黄芪、甘草。通过对实验数据的分析，第1组的疗效优于第2组，第3组的疗效与空白对照组无明显的差别。结论是，中药复方一和中药复方二在体外有显著的抑制AIPC细胞PC-3增殖和诱导PC-3细胞凋亡的作用，而中药复方三则无明显的抑制和诱导凋亡作用。这就体现了中医辨证论治的重要性，要根据所辨的证去指导临床用药，本实验中药复方三加入了益气健脾药，但是所接受实验的小鼠都是健康的，不存在脾气亏虚的因素，所以在临床应用中药时要因人而异，有针对性。杨卲波等[29]应用菊藻丸含药血清来探讨其对AIPC细胞PC-3的影响，具体药物为野菊花、海藻、马钱子、山豆根、黄柏、黄连、莪术等，通过实验发现，高、中剂量的含药血清可抑制PC-3的生长，且随着时间的延长其作用机制也会增强，低剂量的含药血清抑制作用不明显，结果表明菊藻丸对PC-3细胞具有一定的抑制作用，且存在量效和时效关系。通过对菊藻丸的药理研究[30]发现，菊藻丸具有一定的细胞毒性，其通过提高或保护机体NK细胞活性而发挥抗肿瘤作用。郭文贤[31]通过对川龙抑癌汤的研究发现，其在治疗正气亏虚，瘀毒阻络型AIPC方面疗效显著，评价标准为：血PSA值在治疗前后的改变。川龙抑癌汤组成：川芎3 g，地龙15 g，莪术15 g，红花10 g，灵芝孢子10 g（冲服），三七末3 g（冲服），大青叶10 g，服法：水煎服150 mL，早晚分服，疗程为3个月，在服药期间停用其他相关药物。纳入本实验的患者有20例，经过3个月的治疗，14例患者PSA值明显下降，由治疗前的（4916±3015）降低到治疗后的（1814±134）；6例患者无明显改变，因此治疗的总有效率为70%，表明川龙抑癌汤对正气亏虚、瘀毒阻络型雄激素非依赖性前列腺癌有明显的疗效，能够抑制其疾病进程。endprint

王树声等[32]认为AIPC是正气受损，毒邪扩散，导致患者膏肓，出现（脾肾）阴阳两虚的证候为主。因此治疗以健脾补肾，扶正抑瘤为主，具体处方：黄芪20 g，太子参20 g，黄精15 g，巴戟 15 g，龟板 15 g，半枝莲 15 g，泽兰 10 g，枸杞子10 g，灸甘草5 g，陈皮5 g，在此中药汤剂基础上辅以参芪扶正液静滴。经治疗患者与疗前相比PSA水平、VAS疼痛评分都有明显的改善。

3中西医结合治疗

中西医结合治疗是目前医学界的一个发展趋势，尤其对于慢性难治性疾病，中医在辨证调理的基础上，可以减少西医的毒副作用，两者结合往往会收到良好的治疗效果。

本实验研究的是AIPC患者在标准西医治疗的基础上加用前列消癥汤治疗[33]。西医方法为药物去势治疗、抗雄激素治疗、双磷酸盐（针对骨转移），中医具体药物为生薏苡仁40 g，炙黄芪15 g，黄精15 g，白花蛇舌草15 g，土贝母15 g，莪术10 g，猪苓10 g。经过3个月治疗后，西医治疗组证候评分由（171+26）下降至（161+28）；在中西医治疗组由（173±26）下降至（141±22）。结果表明中西医结合组疗效优于西医组，使患者的总体状况得到了改善，潜在地改善着疾病的转归。

AIPC患者都会存在一系列的激素及放化疗毒副反应，而中医却可以减轻这种毒副反应，提高患者生活质量，实验[34]中用的是抗癌基本方，由生黄芪、巴戟天补益正气，枸杞子、制何首乌、白芍、熟地以滋阴降火，七叶一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黄、黄柏、知母、土茯苓等解毒散结为主，综合全方可缓解患者症状，减轻药物毒副作用，特别是减轻激素带来的副作用效果明显，并提高机体免疫力，增强患者体质。

4结语

AIPC具有难治性，进展快、预期疗效差、生存期短、患者生活质量低下等特点，因此备受国内外的关注，中医通过单药提取物、复方，结合中医的辨证论治对此疾病有了一定的认识和了解，但是其在证治分型方面还需要加强，以更好的指导临床。中西医结合可以减轻内分泌及放化疗的毒副作用，提高患者的生活质量，显示了中西医结合在治疗AIPC方面的较好前景，是我们未来努力的方向。

参考文献：

[1]Engel-Nitz N M，Alemayehu B，Parry D，et alDifferences in treatment patterns among patients with castration-resist-ant prostate cancer treated by oncologists versus urologists in a US managed care population[J].Cancer Manag Res，2011，7（3）：233-245

[2]Lapenna SGiordanoACell cycle kinases as therapeutic targets for cancer[J].Nat Rev Drug Discov，2009，8（7）：547-566

[3]Maroa LiValero et alTRPM8 ion channels differentially modulate proliferation and cell cycle distribution of normal and cancer prostate cells[J].PLoS One2012，7（12）：e51825

[4]王永志，王行环，杨中华，等薄荷醇抑制前列腺癌DU145细胞的增殖和迁移[J].现代泌尿生殖肿瘤杂志，2012，4（5）：301-306

[5]Gay L，Felding-Habermann Bcontribution of platelets to tumor metastasis[J].Nat Rev，2011，11（2）：123-134

[6]王生，赵杨，陶丽，等川芎嗪对肿瘤介导的血液高凝的影响[J].中国药理学通报，2012，28（5）：709-715

[7]韩娇艳，朱方强，徐祥，等川芎嗪通过Akt信号通路影响前列腺癌PC3细胞的增殖和凋亡[J].第三军医大学学报，2013，35（2）：105-108

[8]Li D H，Xu X，Zhang Y et al，Effect pf Lichong decoction on expression of Bcl-2 and Bcl-2-associated X protein mRNA in hysteromyoma model rat[J].Journal of Traditional Chinese Medicine，2013，33（2）：238-242

[9]CARMINE S，SALVATORE DM，MADDALENA S，et alSimvastatin inhibits cancer cell growth by inducing apoptosis correlated to activation of Bax and down-regulation of BCL-2 gene expression[J].International Journal of Oncology，2012，40（4）：935-941

[10]Yu J，Zhou X，He X，et alCurcumin induces apoptosis involving bax/bcl-2 in human hepatoma SMMC-7721 cells[J].Asian Pac J Cancer Prev，2011，12（8）：1925-1929

[11]Zhang C，Liu L，Yu Y，et alAntitumor effects of ginsenoside Rg3 on human hepatocellular carcinnoma cells[J].Mol Med Report，2012，5（5）：1295-1298endprint

[12]Xu K，Chen QX，Li FC，et alSpinal cord decompression reduces rat neural cell apoptosis secondary to spinal cord injury[J].J Zhejing Univ Sci B，2009，10（3）：180-187

[13]周炜前列腺增生及前列腺癌组织细胞增殖和凋亡与Bcl-2和Bax基因表达的关系[J].广东医学，2012，33（5）：648-650

[14]金光虎，夏海波，李海峰，等，苦参碱对前列腺癌PC-3M细胞生长抑制和凋亡的影响[J].内蒙古中医学杂志，2013，45（1）：3-5

[15]OH，SSHIN，WSHAM，Jet alAcid-catalyzed synthesis of 10-substituted triazolyl artemisinins and their growth inhibitory activity against various cancer cells[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2010，20（14，15）：4112-4115

[16]Wang J，Huang LY，Li J et alArtemisinin Directly Targets Malarial Mitochondria through Its Specific Motochondrial Activation[J].PLoS One2010，5（3）：e9582

[17]Stockwin，LHHan，BYu，SXet alArtemisinin dimer anti-cancer activity correlates with heme-cataiyzed ROS generation and ER stress induction[J].Int J Cancer2009，125（6）：1266-1275

[18]Morrissey，CGallis，BSolazzi，JWet alEffect of artemisinin derivatives on apoptosis and cell in prostate cancer cells[J].Anticancer Drugs2010，21（4）：423–432

[19]Jamin，AWShyam，NSMark，Cet alartemisinin Blocks Prostate Cancer Growth and Cell Cycle Progression by Disrupting Sp1 Interactions with the Cyclin-dependent Kinase-4 Promoter and Inhibiting CDK4 Gene Expression[J].The Joumal of biological chemistry，2009，284（4）：2203-2213

[20]高小玲，罗子国，王丕龙，等双氢青蒿素诱导前列腺癌 PC-3 细胞凋亡及其机制研究[J].中草药，2010，41（1）：81-85

[21]JUNG CH，RO SH，CAO J，et almTor regulation of autophagy[J].FEBS Letters，2010，584（7）：1287-1295

[22]WEDEL S，HUDAK L，SEIBEL JM，et alInhibitory effects of the HDAC inhibitor valproic acid on prostate cancer growth are enhanced by simultaneous application of the mTOR inhibitor RAD001[J].Life Sciences，2011，88（9-10）：418-424

[23]耿云震，王胜强，杨杰，等双青蒿素对雄激素非依赖性前列腺癌细胞中mTOR表达和分布的影响[J].中国现代医学杂志，2011，12（18）：2118-2122

[24]Zhu，HNZhao，JZhu，BBEMMPRIN Regulates Cytoskeleton Reorganization and Cell Adhesion in Prostate Cancer[J].2012，72（1）：72-81

[25]Ranga，RSGirija，RNur-e-Alam，Met alRasagenthi lehyam（RL）a novel complementary and alternative medicine for prostate cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol2004，54（1）：7-15

[26]Kumar，RSrinivasan，SKoduru，Set alPsoralidin，An Herbal Molecule Inhibits PI3K Mediated Akt Signaling In Androgen Independent Prostate Cancer（AIPC）Cells[J].Cancer Prev Res（Phila），2012，4（11）：1945-1956

[27]胡瑞，张亚大激素非依赖性前列腺癌的中西医治疗概况[J].云南中医中药杂志，2010，31（3）：60-62

[28]黄剑华，周芳坚，刘卓炜，等中药复方含药血清对人激素非依赖性前列腺癌细胞系PC-3增殖与凋亡影响的体外实验研究[J].中华腔镜泌尿外科杂志（电子版），2012，6（2）：146-154

[29]杨卲波，刘海涛，董树猛，等菊藻丸含药血清对人激素非依赖性前列腺癌细胞增殖和周期的影响[J].中国中医急症，2011，20（8）：1254-1255

[30]赵秀玲野菊花的功效因子、保健作用及其开发利用的研究进展[J].食品工业科技，2012，33（6）：429-431+434

[31]郭文贤川龙抑癌汤对激素非依赖性前列腺癌PSA的影响[D].广州中医药大学，2010

[32]王树声，古炽明中医药治疗前列腺癌的探索与优势[J].中国中西医结合外科杂志，2010，16（3）：263-265

[33]庞然前列消癥汤治疗激素难治性前列腺癌的疗效观察[D].中国中医科学院，2012

[34]巩峰，许桂月前列腺癌的中西医结合治疗[J].西北药学杂志，2009，15（4）：240

（收稿日期：2014-06-30）endprint