E3泛素连接酶Nedd4－1在肿瘤发生与发展过程中的双重作用研究

多种肿瘤的发生、发展与E3泛素连接酶Nedd4－1水平和功能的失调存在密切关系，但一直以来，学术界对其分子机理的研究并不深入.寻找鉴定Nedd4－1的底物蛋白，建立相对完整的相关蛋白质水平的调节信号网络，深入研究探讨Nedd4－1对于肿瘤发生、发展的调控分子机理，并以此为靶点诊断、治疗癌症，显得至关重要.王洪睿教授课题组发现了Nedd4－1的新底物Ras，并对其展开了详细的研究，相关的研究结果“Impeded Nedd4－1－mediated Ras Degradation Underlies Ras－driven Tumorigenesis”发表于《Cell》的子刊《Cell Reports》［1］.

Ras是第一个发现的与人类肿瘤直接相关的原癌基因，也是众多 RTKs（receptor tyrosine kinase）信号的重要汇聚点.王洪睿教授课题组的研究阐明了HECT（homologous to E6AP C terminus）家族泛素连接酶Nedd4－1在肿瘤发生、发展过程中的双重作用.正常情况下，Nedd4－1会介导Ras蛋白的泛素化降解，从而抑制肿瘤的发生.当把正常小鼠成纤维细胞（NIH－3T3）内的 Nedd4－1敲低时，细胞会发生恶性转化并能在裸鼠皮下形成肿瘤.而当细胞受到外界生长信号的刺激（如表皮生长因子（EGF））或细胞本身出现Ras活性点突变时，处于活化状态的三磷酸鸟苷－Ras（GTP－Ras）由于蛋白构象的改变，导致 Nedd4－1对其的泛素化降解受到明显抑制，细胞内高水平的Ras蛋白就会促进细胞生长加速，甚至导致肿瘤的发生.另外，癌细胞中过度激活的Ras信号还会通过负反馈调节增强Nedd4－1的转录，促使其降解抑癌蛋白PTEN（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten），进一步推动肿瘤的发展.

该研究阐明了癌基因Ras如何“绑架”Nedd4－1，使其从“抑癌蛋白”转变为的“促癌蛋白”的分子机理.

王洪睿教授还对Nedd4－1亚家族中的其他E3泛素连接酶成员进行了系列深入研究，这些研究包括：

1）发现了Smad特异性E3泛素蛋白连接酶（Smurf1）介 导 的 小 GTP 酶 RhoA （Ras homolog gene family，member A）的降解在调控细胞突触形成和细胞运动能力中具有重要作用［2］.

图1 阻碍Nedd4－1靶向降解Ras促进肿瘤的发生和发展

2）揭示了Smurf1调控的RhoA降解在转化生长因子－β（TGF－β）信号诱导的上皮间质细胞转化过程中有着非常重要的作用［3］.

3）阐述了E3泛素连接酶Smurf1催化核受体TR3（Nur77）的非典型性泛素化修饰调控方式，进一步明确了腺苷－3′，5′－环化－磷酸（cAMP）抑制肿瘤细胞存活的分子机制［4］.

［1］Zeng T，Wang Q，Fu J，et al.Impeded nedd4－1－mediated ras degradation underlies ras－driven tumorigenesis［J］.Cell Rep，2014，7（3）：871－882.

［2］Wang H R，Zhang Y，Ozdamar B，et al.Regulation of cell polarity and protrusion formation by targeting RhoA for degradation［J］.Science，2003，302（5651）：1775－1779.

［3］Ozdamar B，Bose R，Barrios－Rodiles M，et al.Regulation of the polarity protein Par6by TGFbeta receptors controls epithelial cell plasticity ［J］.Science，2005，307 （5715）：1603－1609.

［4］Lin H，Lin Q，Liu M，et al.PKA／Smurf1signaling－mediated stabilization of Nur77is required for anticancer drug cisplatin－induced apoptosis［J］.Oncogene，2014，33（13）：1629－1639.