国内免疫接种领域系统评价/Meta分析的质量评价

刘舒丹 刘 琴 贺安然(重庆医科大学公共卫生与管理学院，重庆 400016)

免疫接种是预防控制相关传染病的最经济、最有效、最方便的手段［1］。随着国内循证医学的普及和疫苗研究的不断发展，免疫接种领域的系统评价/Meta分析文献数量有所增多，对此类文献质量的评价愈显重要。高质量的循证研究能提供最佳临床证据，指导临床实践，而质量低下的系统评价/Meta分析却会影响结果的可靠性，导致错误决策。本研究采用国际通用的R-AMSTAR和PRISMA两种量表综合评价免疫接种领域系统评价/Meta分析的方法学质量和报告质量，旨在了解其存在的问题，为今后改进该领域循证证据的质量提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索资源及策略 计算机检索中国期刊全文数据库、万方医药期刊数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库，检索时间截至2013年11月。检索词为“系统评价”、“系统综述”、“Meta分析”、“荟萃分析”、“汇总分析”及“元分析”。以CNKI为例，其检索式为:系统评价or系统综述or Meta分析or荟萃分析or汇总分析or元分析。结合各数据库的特点与要求检索方式有所变化。

1.2 纳入与排除标准 纳入国内涉及免疫接种领域的系统评价和Meta分析文献。更新的系统评价，纳入最近发表的一篇。排除未涉及免疫接种领域的文献;非系统评价/Meta分析文献;非中文文献，包括英文文献翻译后的中文文献;重复发表的文献。

1.3 文献筛选 由两名研究人员按照纳入和排除标准独立筛选文献。首先根据检索到的文题和摘要进行初筛，进一步对初筛符合纳入标准的和无法确定的文献进行全文筛选。独立筛选后交叉核对，如有分歧，则讨论解决或参考第三者意见达成一致。

1.4 文献数据提取和质量评价 采用WPS office 2012软件建立纳入系统评价/Meta分析的质量评价信息采集表，内容包括文献发表年份、发表期刊、地区分布、疫苗种类及研究主题等文献基本情况，以及R-AMSTAR量表和PRISMA量表的各条目内容。

1.4.1 R-AMSTAR量表［2］用于评价系统评价/Meta分析的方法学质量。量表共11个条目，每个条目下包含若干子条目，各条目被评为“充分”、“部分符合”和“不符合”，各条目依符合情况评为1～4分，总分最高44分，最低11分。

1.4.2 PRISMA量表［3］用于评估系统评价的规范性和科学性［4］。量表共7个方面27个条目，各条目被评为“充分”记1分，“部分符合”记0.5分，“不符合”记0分，总分27分。

1.5 数据分析 用百分率统计“充分”、“部分符合”及“不符合”的条目，文献的平均质量评分用表示。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检得到106 737条记录，按照纳入排除标准进行初筛和全文筛选，最终纳入32个研究［5-36］，筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入文献的基本情况 32篇纳入文献包括11篇系统评价和21篇Meta分析。11篇系统评价中，定量研究9篇，定性研究2篇。2004年开始发表相关领域命名为“系统评价”的文献，但每年发表总量不超4篇。纳入的32篇文献包括31篇期刊论文和1篇学位论文，其中31篇期刊论文发表在20种期刊，期刊覆盖面较广，发文量最多的是《中国疫苗和免疫》(10篇)，约占总数的1/3，1篇学位论文由南方医科大学发表。全国13个地区都有文献发表，发文量前3位的地区分别为北京(7篇)、浙江(4篇)和上海(3篇)。研究最多的是乙肝疫苗(7篇)，其次为水痘疫苗(4篇)及HPV疫苗(4篇)。研究主题主要涉及疫苗的保护效果及其影响因素(19篇)，其次是疫苗的免疫学效果，较少研究涉及疫苗的安全性。

2.3 方法学质量评价(R-AMSTAR) 纳入32篇系统评价/Meta分析中，评分最高32分，最低14分，平均(22.41±3.71)分。所有研究均无前期设计方案。仅53.1%(17/32)的研究筛选和信息提取是由两人独立完成，其中2/3(21/32)的文献未说明不同意见达成一致的过程。大多数研究说明了数据库、检索年份及检索词，但不足半数的研究进行了补充检索(13/32)及手工检索(15/32)，极少数文献明确不受发表类型(4/32)及语言限制(2/32)。所有研究都可在参考文献中找到其纳入文献，但均无排除文献，仅有5篇文献提供了筛选流程图。46.9%(15/32)的文献提供了预先设计的质量评价方法，但运用公认质量评价标准的研究较少，其中3篇运用了Cochrane系统评价手册标准，4篇运用了Jadad量表。约1/3(11/32)的研究探讨了证据水平，且无一个研究根据GRADE标准对证据质量进行分级。少有研究在结果(9/32)及讨论中(7/32)考虑方法学质量。11篇文献的异质性检验结果有显著差异，均采用随机效应模型分析，其中81.8%(9/11)的文献未探讨异质性的原因或进行统计学检验。43.7%(14/32)的文献认识到发表偏倚，仅有6篇研究运用了倒漏斗图分析，另有3篇文献采用了Egger回归分析。见表1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Selection process and results of literatures

2.4 报告质量评价(PRISMA) 纳入32篇系统评价/Meta分析中，评分最高21分，最低10分，平均(15.66±3.01)分。31个研究(96.8%)可通过文题判断为系统评价或Meta分析;无1个研究摘要完全符合要求;前言部分，所有研究均详细报道了研究的理论基础，但仅11个研究全面报道了研究目的、方法部分，所有研究均没有报道研究方案及注册信息，对单个研究存在的偏倚、研究偏倚和其他分析报道极少，对纳入排除标准、研究选择、资料来源、资料提取及合成指标报道不足，对检索、资料条目及结果综合报道较全面;结果部分，对纳入研究的特征及其他分析报道极少，对研究内部偏倚风险、单个研究的结果及研究间偏倚风险报道不足，对研究选择及结果综合报道较全面;讨论部分有8个研究报道充分，所有研究均报道了证据总结，对研究局限性报道较少，对整个研究的结论及对未来的启示报道不足。见表2。

表1 32篇系统评价/Meta分析的方法学质量评价(R-AMSTAR)Tab.1 Assessment of methodological quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(R-AMSTAR)

表2 32篇系统评价/Meta分析的报告质量评价结果(PRISMA)Tab.2 Assessment of reporting quality of 32 systematic reviews/Meta-analysis(PRISMA)

3 讨论

3.1 文献发表情况 本研究显示，近十年来国内免疫接种领域系统评价/Meta分析发表数量较少，每年发表总量不超4篇，提示目前该领域的循证医学研究仍需进一步发展。研究主题多为疫苗的保护效果和疫苗的免疫学效果，大都使用定量的数据合并方法，对疫苗的安全性方面研究较少，多采用定性综合或其他数据综合方法。

3.2 文献方法学质量 参照R-AMSTAR量表，本研究纳入的32篇系统评价/Meta分析存在的方法学质量问题主要体现在以下方面。

3.2.1 检索不完善，存在选择性偏倚的风险。全面的检索策略要求检索要素全且检索范围广［2］。全面的检索要素应包括数据库、检索时限、关键词及检索式四个方面。而保证广泛的检索范围则须至少检索一个国内大型数据库，如CNKI、WF、CBM、VIP等和一个国外大型数据库，如MEDLINE、EMbase、SCI等，同时补充检索参考文献和手工检索该领域专业期刊。发表偏倚和语言限制也是导致选择偏倚的重要因素，本研究中仅有4篇文献提及查找灰色文献，2篇文献无语言限制，未查找灰色文献可能忽略部分阴性结果，而对语言的限制如仅查找中文或英文文献，则会漏掉其他语言发表的研究。提示研究者应重视全面检索策略的制定，既包括国内外各相关数据库已发表文献的检索，又包括灰色文献的查找，同时提高研究者的外语水平，从而增加研究的可信度。

3.2.2 缺乏排除文献清单和筛选流程图。考虑到大多国内刊物存在版面限制，建议作者将排除文献存放于网络，文章中写明地址链接，同时，以流程图的形式说明其筛选过程，使证据使用者能清晰的判断研究的可重复性以及筛选中偏倚的控制。

3.2.3 缺乏纳入研究科学性的评价及运用。不足半数的研究者提供了合理的质量评价方法，较少研究运用Cochrane系统评价手册标准和Jadad量表等公认的质量评价标准，且无一篇文献采用GRADE标准对证据质量进行分级，仅有1/4的文献在结果及讨论中考虑方法学质量。建议系统评价研究者加强文献质量评价的系统培训，包括充分理解和运用公认的质量评价量表及GRADE分级系统，并根据研究的科学性客观谨慎地做出推论。

3.2.4 对研究间异质性处理不当。如存在异质性，可采用随机效应模型分析，同时应从临床特征和设计方案等方面探讨其异质性的来源，进行亚组分析或Meta回归，必要时进行敏感性分析确保结果的稳定性;但如异质性严重，则不能强行进行数据合并，应考虑放弃Meta分析，只作一般的统计描述［37］。因而研究者应针对异质性的情况选用科学的处理方法，而不是简单的套用随机效应模型。

3.2.5 对发表偏倚的评估不足。大多数纳入文献未认识到发表偏倚，极少数文献运用了漏斗图分析及统计学检验对其进行评估。提示研究者应全面认识可能产生发表偏倚的原因，如研究目的、资金、文化背景及杂志编辑等，并正确运用图表及检验方法对其进行评估。

3.3 文献报告质量 参照PRISMA量表，本研究的纳入文献都存在一定的报告质量问题:①结构式摘要报道不全，特别缺乏对研究背景、研究质量评价方面的报道;②对纳入排除标准、资料搜集及提取方法缺乏详细报道;③未全面报道研究结果，特别是纳入研究的特征及偏倚的控制;④对研究局限性和对未来研究提示的探讨不够完整。

目前尚没有专门针对国内免疫接种领域系统评价的质量进行系统全面的研究报道，国外对不同领域系统评价的质量已开展了一些研究，包括辅助生殖技术、骨科及理疗等方面［38-40］。国内外系统评价的方法学质量均存在缺乏纳入排除文献清单、纳入研究科学性的评价及运用和对发表偏倚的评估等问题，而国外研究在提供预先研究计划［41，42］、全面检索［39，41］及说明利益冲突方面优于本研究结果。报告质量方面，国外研究对结构式摘要及讨论的报告较全面，对于研究注册信息、研究偏倚风险等问题的报告也显不足［39，42］。Cochrane 系统评价因其严格的设计和实施过程，被公认为全世界最高级别的证据之一，已被广泛运用于临床指南和卫生政策的制定。有国外研究表明Cochrane系统评价的方法学质量较非Cochrane系统评价更高［38］。同时，Cochrane系统评价强调报告质量的规范，从而为方法学质量的评价提供更多准确的信息，更好的指导临床实践。国内研究者应借鉴Cochrane系统评价的制作方法并应用于实践，以产出更多高质量的系统评价。

3.4 结论 目前国内关于免疫接种领域的系统评价/Meta分析文献的方法学质量和报告质量普遍不高，该领域的循证研究仍需进一步发展。建议对将要从事系统评价/Meta分析的研究人员定期进行系统的循证方法学和报告规范的培训，使其在整个研究过程中，均按照高质量研究的标准科学设计并严格实施，以期减少研究中可能存在的各种偏倚，提高该领域循证证据的质量。还应根据免疫接种领域研究的特点，探索适合该领域的系统评价/Meta分析方法，如对于疫苗的安全性，尚需更为实用且合理的结果合并方法。

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