中医药对哮喘气道黏液高分泌影响的研究进展*

刘 璐 朱慧志

（安徽中医药大学第一附属医院·230031）

支气管哮喘(简称哮喘,Asthma)是一种气道慢性炎症性疾病，气道黏液高分泌是哮喘的一个突出特征，主要表现为杯状细胞明显增生和黏液产生增多。黏液过度分泌和黏液栓的形成引起气道高反应性和阻塞气道，从而导致哮喘患者死亡率增加[1]。研究证明炎症细胞、细胞因子、炎症介质彼此作用，众多的信号分子及其信号传导通路共同调控了黏蛋白的表达，最终导致气道黏液过度分泌。目前，诸多文献表明中医药对哮喘气道黏液高分泌有着积极的影响，下面就中医药干预哮喘气道黏液高分泌的相关研究作一综述。

1 中医药对哮喘气道黏液高分泌的影响环节

1.1 抑制黏液分泌细胞增生

赵玮[2]等通过研究椒枝软胶囊（由椒目和七叶一枝花组成）对哮喘大鼠模型气道黏液的影响，结果表明椒枝软胶囊高剂量（1575mg/kg）组、中剂量（787.5mg/kg）组Muc5ac阳性表达光密度值明显低于模型组(P＜0.01)；PAS染色显示椒枝软胶囊高剂量组、中剂量组杯状细胞数目较模型组明显减少(P＜0.01)。宾博平[3]等研究防哮饮(黄芪、太子参、白术、淫羊藿、防风、熟地黄、银杏叶、甘草等)早期干预治疗对哮喘小鼠Th1/Th2细胞因子水平的影响中发现中药防哮饮大剂量（50g/kg）组血清中IL-4含量降低、IFN-γ水平升高；PAS染色防哮饮大剂量组气管及血管周围增生的杯状细胞减少，气道黏液分泌较少，模型组杯状细胞增生，黏液分泌增加。王珊琳[4]等观察虫草多糖是否具有抗过敏性哮喘的作用，结果显示哮喘组BALF中出现大量嗜酸性粒细胞，虫草多糖治疗组较哮喘组嗜酸性粒细胞明显减少(P＜0.05)；虫草多糖治疗组与哮喘组相比，支气管灌洗液（BALF）中IL-4、IL-5、IL-13水平明显低于哮喘组(P＜0.05)，肺组织中IL-4、IL-5、IL-13mRNA表达显著降低(P＜0.05)；PAS染色哮喘组小鼠气道腔杯状细胞增生明显，而虫草多糖组见较少杯状细胞增生。

1.2 下调黏液分泌蛋白

孙雪文[5]等通过麻杏石甘汤不同的煎煮方式对哮喘模型小鼠气道黏液分泌的影响中发现麻杏石甘汤先煎组（去麻黄上沫后）降低哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液MUC5AC的质量浓度优于麻杏石甘汤同煎B组（煮沸时间延长）(P＜0.01)；麻杏石甘汤同煎B组降低哮喘小鼠支气管肺泡灌洗液MUC5AC的质量浓度优于麻杏石甘汤同煎A组（煮沸时间缩短）(P＜0.05)。宋立强[6]等采用易喘平胶囊(黄芪、蛤蚧、白术、川贝、地龙、丹参、莪术、甘草)治疗哮喘模型小鼠气道黏液高分泌，通过减少Th1型细胞因子的合成而调节Th1/Th2平衡，从而阻止杯状细胞合成MUC5AC，减轻气道炎症。李天昱[7]等探讨益气化痰方药对哮喘小鼠气道粘液高分泌的影响及其机制，结果提示PAS染色显示益气化痰方组气道上皮杯状细胞增生较哮喘组明显减少(P＜0.05)；ELISA检测哮喘组小鼠肺组织匀浆中MUC5AC含量大概为55ng/ml,而益气化痰方组接近25ng/ml(P＜0.05)。童瑾[8]研究祛痰中药提取物对气道黏液上皮细胞MUC5AC分泌的影响中发现第一天中药组（桔梗、远志、美远志及紫菀提取物）细胞上清液中MUC5AC含量明显高于正常组(P＞0.05)，而在第四天时中药组细胞上清液中MUC5AC含量明显低于正常组(P＜0.05)。王艳杰[9]等研究补脾益气方（黄芪、防风、白术等）对脾虚哮喘大鼠BALF及肺组织中MUC5AC的影响，结果发现补脾益气方组与脾虚哮喘模型组相比，BALF中的MUC5AC含量低于脾虚哮喘模型组(P＜0.01)，肺组织中MUC5AC表达同样低于脾虚哮喘模型组(P＜0.01)。

1.3 影响黏液分泌信号传导

杨娟[10]等通过培养A549细胞株，以人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)为刺激因素建立气道黏液高分泌模型，探讨柚皮素对气道黏液高分泌的作用和相关分子机制，结果表明50nmol/LHNE刺激组ROS含量为（0.98±0.08），柚皮素干预组ROS含量为（0.57±0.04）（P＜0.01），柚皮素干预组EGFRmRNA、MUC5ACmRNA吸光度面积积分值较HNE刺激组明显减少（P＜0.05），EGFR、MUC5AC、P-EGFR蛋白吸光度面积积分值明显减少，（P＜0.05）。田川[11]等研究灯盏花素在气道黏液高分泌疾病中的治疗作用，实验结果发现NE模型组大鼠肺组织中的PKC蛋白、MUC5ACmRNA水平及蛋白含量均明显高于对照组(P＜0.01)，灯盏花素与NE模型组相比，肺组织中PKC的蛋白水平、MUC5ACmRNA水平及MUC5AC蛋白含量显著降低(P＜0.05)，灯盏花素治疗组肺组织PKC活性较NE模型组明显降低 (P＜0.05)。

1.4 影响黏液分泌调节因子

周勇[12]等研究椒枝软胶囊对哮喘大鼠血清IL-4水平的影响中发现模型组与空白对照组血清IL-4水平比较显著升高（P＜0.01），椒枝软胶囊高剂量（1575mg/kg）、中剂量（787.5mg/kg）组与模型组相比明显减少（P＜0.01）。王真[13]等观察止咳平喘合剂（炙麻黄、杏仁、生甘草、枳壳、三叶青、广地龙、黄芩、桑白皮、羊乳、苏子、白芥子、莱菔子）对哮喘大鼠Thl/Th2失衡的影响，结果发现中药止咳平喘合剂组血清中IL-12浓度升高，IL-13浓度降低；中药止咳平喘合剂组肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数和EOS计数较模型组显著减少（P＜0.01）。黄静[14]等探讨银杏叶提取物(EGb)通过调节IL-13表达水平对哮喘大鼠气道黏液高分泌的影响中发现血清及肺泡灌洗液中IL-13表达水平较模型组明显降低（P＜0.05）；杯状细胞及黏液分泌IOD值显著减少（P＜0.05）。吴建奇[15]等采用冷风刺激加烟熏法建立大鼠肺虚痰阻证模型，观察补肺化痰方（人参10g，制南星6g，制半夏10g，枳实10g，橘红6g，茯苓15g，石菖蒲10g，竹茹10g，炙甘草6g）对肺虚痰阻证模型大鼠肺组织单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞间黏附分子-1（VCAM-1）的影响，结果显示补肺化痰方治疗组MCP-1、ICAM-1、VCAM-1水平与肺虚痰阻证模型组相比显著降低（P＜0.05）。邓青南[16]等探讨半夏提取物(EP)对脂多糖诱导的大鼠气道黏液高分泌模型的干预作用，结果提示EP高剂量（60g/kg）组肺组织MUC5AC蛋白、MUC5ACmRNA表达水平显著低于模型组(P＜0.01)；EP高剂量组BALF中TNF-α表达水平显著低于模型组(P＜0.01)，而EP高剂量组肺组织AQP-5mRNA表达水平高于模型组(P＜0.01)。周丹阳[17]等发现与哮喘组相比，除IFN-γ升高外，原花青素治疗组BALF中细胞计数和嗜酸性粒细胞分类计数、IL-4、血清总IgE，肺组织iNOS蛋白表达均降低 (P＜0.01)。

1.5 抑制黏液分泌凋亡因子表达

张力江[18]等观察蓝玉簪颗粒（蓝玉簪龙胆和三七等）对慢性支气管哮喘小鼠气道上皮杯状细胞化生及黏液高分泌的抑制作用及其机制，结果提示模型组气道壁Bcl-2表达增强；模型组AB-PAS/Pbm（气道基底膜周径），Bcl-2/Pbm，Aep（气道上皮层面积）/Pbm值较蓝玉簪颗粒组均显著增高(P＜0.01)，AB-PAS/Pbm与Bcl-2/Pbm，Aep/Pbm与Bcl-2表达呈显著正相关（分别为 P＜0.01，P＜0.001)）。

2 干预哮喘气道黏液高分泌的中药及治法

干预哮喘气道黏液高分泌的中药种类较多，主要涉及化痰、宣肺、清肺、温肺、活血化瘀、祛风通络、益气健脾、补肾等药物，但多以化痰宣肺平喘及补气健脾药为主，临床运用可依据辨证分型加以选用，详见表1。

表1 组方治则及主要用药

续表

3 述评及展望

目前研究表明在病理条件下,多种因素可导致气道黏液分泌增高,使管腔堵塞,诱发哮喘，因此有效的改善气道黏液高分泌不仅可以保护肺功能，同时可减轻气道黏液潴留而引起的呼吸道反复感染，进而减少哮喘的发病率及住院率。

中医药已从细胞因子、炎症介质、黏蛋白、凋亡因子及分子信号机制对气道黏液高分泌影响进行了初步的探讨，而现代医学除了对上述干预机制研究外，同时也对导致气道黏液高分泌的多条信号通路等多角度、多层面进行了深入的研究。

中医药是防治哮喘气道黏液高分泌的一大特色，目前实验研究治疗哮喘气道黏液高分泌主要以化痰宣肺平喘、补气健脾药为主，其中，半夏味辛性温，为温化寒痰要药，在化痰药中应用较多，正所谓：“病痰饮者，当以温药和之。”麻黄、杏仁具有宣肺平喘之功效，出现次数较多，且现代中药药理研究与中药功效具有一致性，也是目前临床治疗哮喘使用较频繁的药对；黄芪、白术具有益气健脾功效，出现频次最高，因脾为生痰之源，故通过益气健脾可有效的减少痰液的产生，在临床治疗中其使用率较高。临床此方面立方遣药以化痰宣肺平喘药为主同时结合益气健脾，温煦肾阳、活血化瘀、祛风通络等药辨证治疗，整体调节全身免疫功能，纠正五脏六腑、气血、阴阳的盛衰失衡，从而减少气道黏液的产生，控制哮喘的发作，达到长期治疗的目的，因此，中医药具有巨大的应用潜力,值得进一步的挖掘和研究。

然而，中医药对气道黏液高分泌作用的研究起步迟，基础薄，也有许多不足。目前关于中医药对哮喘气道黏液的研究大多集中在动物实验阶段，在动物实验中均可见积极的作用，但临床试验相对较少，并且动物模型主要建立疾病模型，很难全面反映中医药辨证用药，也限制了动物实验的临床转化价值。在机理研究方面，目前研究多集中在黏蛋白环节上，部分涉及细胞因子及相关网络指标意义较孤立，不能充分体现网络协调分子及通路，且相关实验研究较少。因此，我们在今后研究中应在中医理论的指导下，辅助一些西医有关气道黏液高分泌临床与基础研究的先进的诊断手段和防治措施，从而提高气道黏液高分泌的研究和防治水平，通过提倡联合多学科在动物实验取得稳定疗效基础上，扩大临床试验研究；其次，有效长期的治疗气道黏液高分泌,不只是“稀释”黏液，更多考虑如何根除黏液的产生，正如张景岳所说“善治痰者，惟能使之不生，方是补天之手”，为临床上治疗哮喘开辟一条新的思路。

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