心力衰竭患者血清可溶性ST2受体的变化及意义

郭永军+关永东+陈军+孔媛媛+邓素贞+邱敏+陈洁文

[摘要] 目的 测定心力衰竭患者不同时间点的血清可溶性ST2受体浓度，分析其在心力衰竭早期诊断及病情评估方面的意义。 方法 选择心力衰竭患者60例作为实验组，对照组60例。评价其心功能情况及临床变化。ELISA 法测定患者入院时、第3天血清可溶性ST2受体水平、N-末端脑利钠肽前体及测定入院时的左室射血分数。 结果 实验组血清可溶性ST2受体（sST2）水平显著高于对照组，左心室射血分数显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。血清可溶性ST2受体（sST2）水平与N-末端脑利钠肽前体呈正相关（P<0.01），与左心室射血分数（LVEF）呈负相关（P<0.01）。 结论 血清可溶性ST2受体（sST2）浓度可以作为判断患者有无心力衰竭的实用指标，并且对于心力衰竭严重程度的判断有重要的指导意义，指导临床诊断及治疗。由于sST2浓度与LVEF值呈负相关，有望通过sST2 浓度来预测患者的LVEF值。

[关键词] 心力衰竭；血清可溶性ST2受体；诊断

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）32-0016-03

The changes and significance of soluble ST2 receptor in heart failure patients

GUO Yongjun GUAN Yongdong CHEN Jun KONG Yuanyuan DENG Suzhen QIU Min CHEN Jiewen

Department of Emergency，the People's Hospital of Qingyuan City in Guangdong Province，Qingyuan 511500，China

[Abstract] Objective To determine concentrations of serum soluble ST2 receptors（sST2） of patients with heart failure at different time points and analyze its significance in early diagnosis and Condition assessment of heart failure. Methods Sixty patients with heart failure were taken as the experiment group and 60 people without heart failure were taken as the control group. Their cardiac function and clinical changes were evaluated. The ELISA method was used to measure the serum soluble ST2 receptors concentration on admission and on the 3th day and measure left ventricular ejection fraction（LVEF）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide precursors（NT-proBNP）. Results The experment group was significantly higher than the control group in the serum sST2 level and was significantly lower in theLVEF， with statistically significant difference（P<0.05）. The sST2 concentration and NT-proBNP value was positively correlated（P<0.01），and was negative correlation with the left ventricular ejection fraction（P<0.01）. Conclusion Serum sST2 concentration can be used as a judge whether there are heart failure patients with sensitive index， and can be used to judge the severity of heart failure， because the sST2 concentration and LVEF value is negatively correlated， is expected to through the sST2 concentration to predict the patients LVEF value.

[Key words] Heart failure； Serum soluble ST2 receptor（sST2）；Diagnosis

心肌肥厚及心肌纤维化是许多心脏疾病，包括心肌梗死、高血压和瓣膜病的共同病理生理过程，传统观念认为这是对心脏机械负荷的代偿反应，当心脏负荷超过心脏的代偿能力则最终出现心力衰竭。研究表明心肌受到机械牵拉后心肌细胞ST2受体基因激活，表达血清可溶性ST2受体（serum soluble ST2 receptor，sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）[1]，使二者水平上升。本研究旨在探讨血清可溶性ST2受体（sST2）在心力衰竭患者的病情评估及早期诊断方面的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月1日～2013年6月30日经急诊入住我院重症监护病房及心血管科的心力衰竭确诊患者60例作为实验组，其中慢性心力衰竭患者41例，急性心力衰竭患者19例，其中女23例，男37例，平均（64±15）岁。均符合国际心力衰竭诊断标准Framingham 标准，同时有心脏彩超支持确诊存在心力衰竭。Framingham心力衰竭诊断标准[2]包括主要标准：端坐呼吸或夜间阵发性呼吸困难、颈部静脉怒张、肝颈静脉回流征阳性、心脏扩大、第三心音奔马律、肺部可闻及啰音、急性肺水肿；次要标准：劳力性呼吸困难、心动过速（心率> 120次/min）、胸腔积液、夜间咳嗽、肝脏肿大、治疗后5 d 内体重减轻> 4.5 kg、踝部水肿。同时存在1条主要标准与2条次要标准或2条主要标准可认为心力衰竭诊断成立。心脏基础疾病分别为缺血性心肌病患者15 例，高血压性心脏病患者32例，扩张型心肌病患者5例，心脏瓣膜病患者8例。排除标准：急性冠脉综合征、严重肝肾功能不全、腹水和糖尿病、肺栓塞、感染性休克、慢性阻塞性肺疾病、严重感染及低血红蛋白血症患者不入选。对照组：入院体检患者60 例，其中女24例，男36例，平均（63±16）岁。为同期入住我院心血管科体检患者，入院时均无心力衰竭表现，既往无心力衰竭病史，心脏彩超提示正常，经胸部CT、B超，常规心电图、生化等检查排除肺栓塞、慢性肝、肾功能不全、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、急性冠脉综合征等。两组患者一般情况（性别、年龄、血压等）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血清sST2的测定 两组患者均于入院时、第3天，空腹状态下抽取外周静脉血3 mL，以3 000 r/min的速度离心10 min，取血清分装于EP 离心管中，置于-20℃冰箱中保存待测。酶联免疫吸附法（ELISA）测定sST2。

1.2.2 NT-proBNP 水平测定 两组患者均于入院时、第3天，空腹状态下使用含抑肽酶EDTA 负压抗凝管抽取外周静脉血3 mL，室温静置30～60 min后，置入离心机，在20℃温度下以 2 500 r/min 的速度离心10 min，分离出血浆。检测方法采用ELISA法，试剂盒选用南京基蛋生物有限公司出品的 NT-proBNP 检测试剂盒。定量检测仪器为西门子CeNTaurXP，以上的测定均在取血后2 h内完成。该检测试剂盒NT-proBNP的正常参考值范围0～125 pg/mL。

1.2.3 左心室射血分数（LVEF）测定 应用LOGIQ 400心脏彩超（频率2.5～4 MHz）进行常规超声心动图检查以了解心脏的结构及心功能情况，测定并记录左室射血分数（LVEF）。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SAS 9.2进行数据分析，实验数据以均数±标准差（x±s）表示，两组间差异的比较采用t检验，sST2与NT-proBNP及心功能分级之间的相关关系分析用Spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组患者sST2浓度与LVEF 的比较

实验组的血清可溶性ST2受体浓度明显高于对照组，左心室射血分数显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组患者sST2浓度与LVEF 的比较（x±s）

注：患者血清可溶性ST2受体浓度比较：F=15.036，P<0.05，患者LVEF比较，F=10.040，P<0.05

2.2 不同心功能状态（NYHA 分级）患者sST2水平比较

急性心力衰竭患者血清可溶性ST2受体浓度显著高于慢性心力衰竭患者，且与慢性心力衰竭患者各亚组间差异有统计学意义（P<0.05）；慢性心力衰竭患者心功能 NYHA 分级越高，血清可溶性ST2受体浓度越高，且慢性心力衰竭患者亚组间差异有统计学意义（P<0.05）；相关分析显示，sST2 水平与NYHA分级呈正相关（r=0.873，P<0.01），sST2 水平与 NT-proBNP水平呈正相关（r=0.0.694，P<0.01）。见表2。

表2 实验组各亚组间不同心力衰竭患者sST2水平比较（x±s）

注：急性心力衰竭与NYHAⅢ级患者sST2 水平比较，t=17.027，P<0.05；急性心力衰竭与NYHAⅣ级患者sST2 水平比较相比，t=11.058，*P<0.05；NYHAⅣ级与NYHAⅢ级患者sST2 水平比较，t=13.046，△P<0.05

2.3 不同LVEF 分级的各亚组患者sST2浓度间差异

实验组中，不同左心室射血分数（LVEF）水平的各亚组患者血清sST2 水平间差异均有统计学意义（P<0.05），相关性分析显示，实验组sST2水平与LVEF值呈负相关（r=-0.684，P<0.01）。见表3。

3 讨论

心力衰竭（heart failure，HF）是一种以心室功能障碍，神经内分泌因素参与，导致心脏血容量减少不能满足组织代谢需求的临床综合征。是临床工作中的常见病和多发病，心力衰竭的早期诊断和治疗可提高患者的生存率，改善患者的预后[3]。但是心力衰竭的早期诊断及分级评价目前尚没有比较满意的敏感指标。常用心力衰竭的诊断标准：包括高血压、心肌病、急性冠脉综合症、心脏瓣膜病等疾病，有心力衰竭的体征，及心彩超的辅助检查的支持。但是病史及体征有一定的主观性，所以必需使用更敏感、客观指标来帮助判断有无心力衰竭的存在及严重程度以指导治疗[4，5]。目前心力衰竭诊断常用的辅助手段有胸部X线检查、有创性血流动力学检查和心脏彩色超声心动图等，但临床应用表明均有其各自局限性[6，7]。现已有研究表明脑利钠肽前体与心力衰竭严重程度呈正相关，且已应用于临床心力衰竭的诊断。但脑利钠肽前体受缺血、缺氧、心肌局部刺激等因素的干扰，容易出现假阳性。因此我们医务工作者需要寻找比上述检查手段能更早、更敏感、更特异的诊断和评价心力衰竭水平的新指标来服务临床。

心肌肥厚及心肌纤维化是许多心脏疾病，包括心肌梗死、高血压和瓣膜病的共同病理生理过程，传统上认为这是对心脏机械负荷的代偿反应，当心脏负荷超过心脏的代偿能力最终出现心力衰竭。ST2受体作为IL-1/TOLL样受体超家族的一员，其编码基因为人类染色体2q12 上IL-1基因簇的一部分，分为血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）[8]；已有研究表明，血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素能诱导心肌细胞核转录因子ΚB（NF-ΚB）的激活及产生活性氧，促使促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等产生，导致心肌细胞肥大及损伤，而心肌受到机械牵拉后心肌细胞ST2受体基因激活，表达血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）；使二者在血清中的水平明显升高；同时机械应力可刺激心脏成纤维细胞产生IL-33、IL-33/ST2L能抑制血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素诱导心肌细胞NF-ΚB的激活及产生活性氧，对心肌起到保护作用[9]。sST2可通过与IL-33结合抑制IL-33 与ST2L的结合及其后的信号传导。明显抑制了IL-33 抗心肌细胞肥大和纤维化的作用[10，11]。

本研究显示sST2 与慢性心力衰竭的NYHA 分级、NT-proBNP 水平呈正相关，与LVEF呈负相关性，通过检测sST2 的水平，能够快速准确地判断患者是否存在心力衰竭，同时能够了解患者心力衰竭的严重程度，为临床诊断及治疗提供明确的指导，sST2的高抗干扰及低假阳性能为临床心力衰竭的诊断及治疗，提供放心保障。

综上所述，本项技术要求低、准确度高，有利于提高各大医院特别是基层医院的诊疗水平。

[参考文献]

[1] Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. Clin Invest，2007，117（6）：1538-1549.

[2] McKee PA，Castelli WP，McNamara PM，et al. The natural history of congestive heart failure：The framingham study[J]. N Engl J Med，1971，285（26）：1441-1446.

[3] 李红霞，陈建华. 血浆脑钠肽对心力衰竭诊断及预后判断的临床分析[J]. 中华全科医学，2011，9（8）：1209.

[4] Tschope C，Kasner M，Westermannd D，et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction：Correlation with echocardiographic and invasive measurements[J]. Eur Heart J，2005，26（21）：2277-2284.

[5] 陈纯波，孙诚，吴粤. 充血性心力衰竭患者血浆N-端脑利钠肽前体水平的变化[J]. 实用医学杂志，2005，21（11）：1164 -1165.

[6] Mottram PM，Marwick TH. Assessment of diastolic function：what the general cardiologist needs to know[J]. Heart，2005，91（5）：681-695.

[7] Grewal J，Mckelvie R，Lonne，et al. BNP and NT-proBNP predict echocardiographic severity of diastolic dysfunction[J].Eur J Heart Fail，2008，10（3）：252-259.

[8] Lee JH，Wang LC，Yu HH，et al. Type Ⅰ IL-1 receptor （IL-1RI） as potential new therapeutic target for bronchial asthma[J]. Mediators Inflamm，2010，20（13）：567-573.

[9] Ali S，Huber M，Kollewe C，et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（47）：18660-18665.

[10] Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest，2007，117（6）：1538-1549.

[11] Bartunek J，Delrue L，Van Durme F，et al. Nonmyocardial production of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J]. J Am Coll Cardiol，2008， 52（25）：2166-2174.

（收稿日期：2014-07-18）

心肌肥厚及心肌纤维化是许多心脏疾病，包括心肌梗死、高血压和瓣膜病的共同病理生理过程，传统上认为这是对心脏机械负荷的代偿反应，当心脏负荷超过心脏的代偿能力最终出现心力衰竭。ST2受体作为IL-1/TOLL样受体超家族的一员，其编码基因为人类染色体2q12 上IL-1基因簇的一部分，分为血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）[8]；已有研究表明，血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素能诱导心肌细胞核转录因子ΚB（NF-ΚB）的激活及产生活性氧，促使促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等产生，导致心肌细胞肥大及损伤，而心肌受到机械牵拉后心肌细胞ST2受体基因激活，表达血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）；使二者在血清中的水平明显升高；同时机械应力可刺激心脏成纤维细胞产生IL-33、IL-33/ST2L能抑制血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素诱导心肌细胞NF-ΚB的激活及产生活性氧，对心肌起到保护作用[9]。sST2可通过与IL-33结合抑制IL-33 与ST2L的结合及其后的信号传导。明显抑制了IL-33 抗心肌细胞肥大和纤维化的作用[10，11]。

本研究显示sST2 与慢性心力衰竭的NYHA 分级、NT-proBNP 水平呈正相关，与LVEF呈负相关性，通过检测sST2 的水平，能够快速准确地判断患者是否存在心力衰竭，同时能够了解患者心力衰竭的严重程度，为临床诊断及治疗提供明确的指导，sST2的高抗干扰及低假阳性能为临床心力衰竭的诊断及治疗，提供放心保障。

综上所述，本项技术要求低、准确度高，有利于提高各大医院特别是基层医院的诊疗水平。

[参考文献]

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[9] Ali S，Huber M，Kollewe C，et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（47）：18660-18665.

[10] Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest，2007，117（6）：1538-1549.

[11] Bartunek J，Delrue L，Van Durme F，et al. Nonmyocardial production of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J]. J Am Coll Cardiol，2008， 52（25）：2166-2174.

（收稿日期：2014-07-18）

心肌肥厚及心肌纤维化是许多心脏疾病，包括心肌梗死、高血压和瓣膜病的共同病理生理过程，传统上认为这是对心脏机械负荷的代偿反应，当心脏负荷超过心脏的代偿能力最终出现心力衰竭。ST2受体作为IL-1/TOLL样受体超家族的一员，其编码基因为人类染色体2q12 上IL-1基因簇的一部分，分为血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）[8]；已有研究表明，血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素能诱导心肌细胞核转录因子ΚB（NF-ΚB）的激活及产生活性氧，促使促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6等产生，导致心肌细胞肥大及损伤，而心肌受到机械牵拉后心肌细胞ST2受体基因激活，表达血清可溶性ST2受体（sST2）和跨膜 ST2受体（ST2L）；使二者在血清中的水平明显升高；同时机械应力可刺激心脏成纤维细胞产生IL-33、IL-33/ST2L能抑制血管紧张性Ⅱ和苯丙肾上腺素诱导心肌细胞NF-ΚB的激活及产生活性氧，对心肌起到保护作用[9]。sST2可通过与IL-33结合抑制IL-33 与ST2L的结合及其后的信号传导。明显抑制了IL-33 抗心肌细胞肥大和纤维化的作用[10，11]。

本研究显示sST2 与慢性心力衰竭的NYHA 分级、NT-proBNP 水平呈正相关，与LVEF呈负相关性，通过检测sST2 的水平，能够快速准确地判断患者是否存在心力衰竭，同时能够了解患者心力衰竭的严重程度，为临床诊断及治疗提供明确的指导，sST2的高抗干扰及低假阳性能为临床心力衰竭的诊断及治疗，提供放心保障。

综上所述，本项技术要求低、准确度高，有利于提高各大医院特别是基层医院的诊疗水平。

[参考文献]

[1] Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. Clin Invest，2007，117（6）：1538-1549.

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[4] Tschope C，Kasner M，Westermannd D，et al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction：Correlation with echocardiographic and invasive measurements[J]. Eur Heart J，2005，26（21）：2277-2284.

[5] 陈纯波，孙诚，吴粤. 充血性心力衰竭患者血浆N-端脑利钠肽前体水平的变化[J]. 实用医学杂志，2005，21（11）：1164 -1165.

[6] Mottram PM，Marwick TH. Assessment of diastolic function：what the general cardiologist needs to know[J]. Heart，2005，91（5）：681-695.

[7] Grewal J，Mckelvie R，Lonne，et al. BNP and NT-proBNP predict echocardiographic severity of diastolic dysfunction[J].Eur J Heart Fail，2008，10（3）：252-259.

[8] Lee JH，Wang LC，Yu HH，et al. Type Ⅰ IL-1 receptor （IL-1RI） as potential new therapeutic target for bronchial asthma[J]. Mediators Inflamm，2010，20（13）：567-573.

[9] Ali S，Huber M，Kollewe C，et al. IL-1 receptor accessory protein is essential for IL-33-induced activation of T lymphocytes and mast cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（47）：18660-18665.

[10] Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，et al. IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system[J]. J Clin Invest，2007，117（6）：1538-1549.

[11] Bartunek J，Delrue L，Van Durme F，et al. Nonmyocardial production of ST2 protein in human hypertrophy and failure is related to diastolic load[J]. J Am Coll Cardiol，2008， 52（25）：2166-2174.

（收稿日期：2014-07-18）