失血与抗纤溶药在肝移植手术中的应用进展

2014-11-23张欢马晓冉孙晓晨北京清华长庚医院麻醉科北京08北京大学人民医院麻醉与疼痛医学科北京00044

实用器官移植电子杂志 2014年4期

张欢，马晓冉，孙晓晨（.北京清华长庚医院麻醉科，北京 08；.北京大学人民医院麻醉与疼痛医学科，北京 00044）

肝移植术中大量失血是困扰移植团队的难题之一，也是影响预后的重要因素。准确评估患者术前状态，预测术中出血的风险，据此制定麻醉管理中的干预方案，是肝移植手术团队，尤其是麻醉医生的核心任务。抗纤溶治疗作为肝移植手术中减少术中失血的重要手段之一，已经取得了良好的临床疗效，本文对其中常用药物抑肽酶（AP）、6-氨基己酸（EACA）和氨甲环酸（TA）在肝移植手术中的应用进行了回顾，同时介绍了近年来关于AP的新观点。

在过去的40多年里，由于手术技术、麻醉管理措施的改进，肝移植手术已经成为治疗终末期肝病的首选方法[1]。在围手术期众多事件中，大量失血和输血一直是困扰临床医生的难题，也曾经是制约肝移植发展的重要原因之一[2]。由于大量失血与术后发病率和病死率的密切关系，促使人们针对失血的机制及其对预后的影响进行了深入的研究。抗纤溶药通过抑制血浆激肽释放酶、纤溶酶和纤溶酶原等抑制纤溶过程，达到止血的目的，已成为肝移植麻醉中减少失血的必要手段。因此，了解各种抗纤溶药的作用机制和临床疗效，根据患者的临床特点择优选择药物显得尤为重要。

1 肝移植术中失血的主要原因与输血量预测

1.1 肝移植术中大量失血的主要原因

终末期肝病患者凝血因子的合成严重受损。门脉高压脾功能亢进（脾亢）使血小板聚集功能下降，血小板数量减少。内皮细胞功能受损，组织纤溶酶原激活物（t-PA）释放增多，α2-抗纤溶酶（α2-AP）及纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）消耗，导致纤溶活性增加，因而术前和术中患者常存在低凝和纤溶亢进状态。加之门脉高压所致侧支循环丰富，手术创面大以及血液稀释引起凝血功能进一步下降等因素，可导致术中出血量大大增加。

1.2 肝移植术中输血量预测

肝移植手术术中输血量一般在0～50 U红细胞（RBC）。在肝移植手术成熟开展的移植中心，术中失血情况很大程度上取决于患者术前的器官功能状态，这为采用术前化验指标预测术中失血风险提供了可能。术前对术中输血量进行预测是术前评估的重要部分，尤其对于术中进行个体化干预、改善预后及合理利用医疗资源具有重要意义。

自1993年以来，国外多项研究试图建立相对准确的肝移植术中输血量预测模型，其中2006年McCluskey等[3]发现，年龄、术前血红蛋白含量、国际标准化比值（INR）、血小板计数、血肌酐、白蛋白、二次肝移植手术史对预测术中输血量意义较大。采用上述指标预测肝移植术中输血量（＞6 U RBC），模型的特异度为87%，敏感度为58%，具有很好的临床应用价值。此后，Escoresca Ortega等[4]研究进一步证实了McCluskey预测模型的准确性。

其他相关研究建立的预测因子还包括尿素氮、胆红素水平、Child-Pugh评分、美国器官资源共享网络（UNOS）分级以及术中是否采用门腔分流等。但总体而言，目前尚缺乏经过多中心认证的、国际通用的肝移植术中输血量预测模型。

2 肝移植术中纤溶功能变化与抗纤溶治疗的意义

纤溶系统包括纤溶酶原激活物（PA）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI）、纤溶酶原、纤溶酶和纤维蛋白。其中t-PA、PAI的活性和含量可揭示患者体内的纤溶状态。Porte等[5]研究了20例活体肝移植手术患者的t-PA活性后发现，从手术开始至新肝期循环开放前30分钟，t-PA活性无明显变化；至新肝再灌注前10分钟开始，肝脏清除作用明显减弱，t-PA活性开始升高；在新肝再灌注前5分钟至新肝再灌注后30分钟，移植肝释放高水平t-PA，而PAI的水平很低，t-PA活性达到峰值，此后t-PA活性下降，至新肝再灌注后2.5小时恢复术前水平（图1）。抗纤溶药通过减少t-PA的产生、阻止纤溶酶对纤维蛋白的降解等不同途径抑制纤溶过程，因此术中应用抗纤溶药对血液保护、减少失血等方面具有重大意义。

图1 20例肝移植患者术中t-PA的变化

3 抗纤溶药

3.1 AP

AP是一种从牛腮腺、肺或胰腺提取的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制胰蛋白酶、血浆激肽释放酶、组织激肽释放酶及其他丝氨酸蛋白酶，减少缓激肽的释放，从而减少t-PA的生成（图2）。AP在心脏手术中被普遍采用以减少术中失血，而许多临床研究显示，在肝移植术中，尤其在无肝及再灌注早期，AP也能明显减少纤维蛋白的溶解和术中失血，保护血小板功能，同时明显减少对血制品的需求。此外，AP还具有一定的抗炎作用。AP的副作用主要包括过敏反应、剂量相关的肾功能异常以及血栓形成。

图2 抑肽酶的作用机制

比较有代表性的是2000年Porte等[6]发表的一项6个移植中心参加的随机双盲对照研究，137例肝移植患者被分为3组，分别给予高剂量、标准剂量AP和安慰剂。其中，高剂量组在手术切皮前先静脉给予2×106kU负荷剂量，然后以1×106kU/h的速度持续输注至新肝期2小时，另外在新肝血管开放前30分钟追加1×106kU。标准剂量组在手术切皮前先静脉给予2×106kU的负荷剂量，然后以0.5×106kU/h的速度持续输注至新肝期2小时（图3）。结果表明，与安慰剂组比较，治疗组显著减少术中失血量，其中高剂量组降低60%，标准剂量组降低44%。术中输血量治疗组亦少于安慰剂组，高剂量组减少37%，标准剂量组减少20%。而不良反应如血栓事件，高剂量组和安慰剂组有2例患者发生，标准剂量组无。术后30天病死率比较，高剂量组、标准剂量组和安慰剂组分别是6.5%、4.7%和8.3%，3组无明显差别（P=0.79）。因此得出结论：AP用于成人患者肝移植术中可以有效减少术中输血，无明确禁忌证者建议常规使用。

图3 AP给药方式（高剂量/标准剂量）

此后，多篇文章[7-9]先后发表，肯定AP在减少肝移植术中失血方面的积极作用。同时发现与未使用抗纤溶药患者相比，AP并不增加肾功能衰竭（肾衰）、血栓以及死亡风险。2006年前后，刊登在新英格兰医学杂志中的几篇文章相继对AP的安全性提出了质疑，指出在高风险和低风险心脏手术患者中，AP可增加肾衰和死亡的风险[10]。此外，与TA相比，AP并不减少失血量[11]。2008年，发表于新英格兰医学杂志的BART研究对高风险心脏手术患者术中使用不同抗纤溶药（AP、TA、EACA）进行比较，在肯定AP止血有效性的同时，发现使用AP的患者术后30天病死率增加50%，迫使研究提前终止[11]。由于该研究的发表，AP的安全性受到全面质疑，其在各个国家和地区相继退市，不再应用于临床中。

然而，BART数据自发表后饱受争议：有人认为其仅包含了高风险患者资料，并不适用于所有心脏手术以及其他部位手术患者；研究设计之初并非将病死率作为主要研究结果，导致后续检验效能不足；研究半途终止，未达到原先计算得到的病例数等。2013年7月Walkden等[12]发表关于AP退市前后成人心脏手术围手术期病死率的研究结果表明，AP退市后，出血、急诊二次开胸、急性肾损伤等并发症发生率增加，尤其是高危患者，该发生率进一步提高，且术后30天病死率在AP退市后有所增加（图4）。

2011年9月，加拿大卫生部发表关于AP的安全报告，称非复杂心脏手术患者使用AP可能收益大于风险[13]。随后AP重新在加拿大入市，但仅限于单纯的冠状动脉旁路移植手术（CABG）。2012年2月，欧洲药品局在重新评估抗纤溶药的收益风险后，也建议对AP取消禁令[14]。未来AP能否重返临床以及应用在肝移植术中值得关注。

3.2 TA和EACA

TA是赖氨酸的合成衍生物，与纤溶酶原的赖氨酸结合位点有高亲和性，可使纤溶酶原的赖氨酸结合位点饱和，阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白和纤溶酶重链间的相互作用。纤溶酶虽然能继续形成，但不能与纤维蛋白或纤维蛋白单体相结合，TA阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而达到止血的作用。低剂量TA能抑制纤溶酶原的活化作用，高剂量TA能直接抑制纤溶酶的蛋白溶解酶活性，也能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性，止血作用更为显著。

EACA和TA的作用机制一样，但后者的半衰期更长，效能是前者的6～10倍。在AP退市后，TA就成为临床抗纤溶治疗的首选药物，其在肝移植术中的给药方法为：切皮前给予1～2 g的负荷量，然后以10～20 mg/（kg·h）的速度输注至新肝期2小时。

和AP相比，TA作为一种人工合成抗纤溶药，不良反应相对较少。Lozano等[15]对414例进行全膝关节置换术患者的回顾性研究中发现，TA在明显减少输血量的同时，不增加血栓形成的风险。Ickx等[16]在比较肝移植术中AP和TA对失血量和输血量影响的研究中发现，AP组（280 mg负荷，随后70 mg/h持续输注）与TA组（40 mg/kg负荷，随后40 mg/h持续输注）比较，在无肝期末开始输注至新肝期2小时，两组术中失血量、输血量差异无统计学意义；AP组凝血作用较强，TA组抗纤溶的作用较强。在其他对比AP和TA的各项研究中，也表明两者效果相当，值得肯定，且没有增加血栓发生等不良事件。常用抗纤溶药在肝移植术中应用的比较见表1。

表1 肝移植术中常用抗纤溶药AP、TA、EACA的比较

3.3 乌司他丁

乌司他丁是从男性尿液中提取出的广谱蛋白酶抑制剂，具有抗炎作用。严格意义上讲，该药并不属于抗纤溶药，但因其可能参与凝血因子和纤溶过程的调控，因而在理论上间接具备了抗纤溶药的一些特性。目前了解的乌司他丁凝血调控机制为：① 抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ等的过度激活，减少凝血因子的大量消耗，有利于维护术后凝血系统的正常功能；② 抑制纤溶酶，进而抑制纤溶系统的激活，减少纤维蛋白的分解，使已形成的血栓更加稳固；③ 改善血小板、花生四烯酸代谢，对维护血小板正常聚集功能、维护血管正常舒缩功能及内皮细胞完整性具有重要意义。

曾有研究表明，乌司他丁呈剂量依赖性改善肝移植无肝期和新肝期的凝血状况，并减少术中的输血量[23]。但国内各个研究结果不一，仍缺乏足够的证据证明其减少术中失血的有效性。

3.4 Ecallantide（DX88）

Ecallantide是一种强效、特异性重组激肽释放酶抑制剂，在凝血系统以及缓激肽系统中起重要作用，主要用于治疗遗传性血管水肿。Bokesch等[24]进行的大样本、随机、多中心Ⅱ期临床研究中，发现该药可减少体外循环下心脏手术患者失血，有效性次于TA。遗憾的是，研究过程中，数据安全监测委员会发现试验组患者病死率增高而使研究半途终止。尽管原因可能来自两组患者严重程度的匹配，但药物研发公司最终放弃了该药的进一步临床研究。