胆红素对成人肝移植术后急性呼吸窘迫综合征的影响

2014-11-23赵蔚VictorXia山东大学附属千佛山医院麻醉科山东济南5004美国加州大学洛杉矶分校罗纳德里根医疗中心麻醉科美国洛杉矶900957403

实用器官移植电子杂志 2014年4期

赵蔚，Victor W.Xia（.山东大学附属千佛山医院麻醉科，山东济南 5004；.美国加州大学洛杉矶分校罗纳德.里根医疗中心麻醉科，美国洛杉矶 90095-7403）

目前，成人肝移植是治疗终末期肝病、暴发性肝功能衰竭、先天性肝代谢缺陷和局限于肝内手术无法切除肿瘤的唯一且有效的治疗方式[1-2]，但其术后易发生呼吸系统并发症，其中急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是肝移植术后严重的肺部并发症，严重影响患者的术后恢复甚至危及到生命，是肝移植患者主要的死亡原因。肝移植患者围手术期胆红素明显高于正常人，体内过多的胆红素严重影响到肝移植患者的健康。本研究回顾性分析1 335例成人肝移植患者的临床资料，通过分析肝移植患者术后ARDS临床特征，探讨胆红素对ARDS发病和预后的影响，以便有针对性地进行预防和治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料

经过加州大学洛杉矶分校（The University of California，Los Angeles，UCLA）伦理委员会同意，选择2004年1月1日至2011年12月31日的成人（年龄≥18 岁）肝移植患者，所有数据来自UCLA的移植数据中心。肝移植患者均采用全身麻醉。术前未气管内插管的肝移植患者麻醉诱导为快速程序化诱导，给予芬太尼、丙泊酚或者依托咪酯、琥珀胆碱，之后经口明视下气管内插管。麻醉维持给予异氟醚吸入，静脉给予芬太尼和肌松药。术前已气管内插管的肝移植患者麻醉维持同上。

将患者分为ARDS组和非ARDS（No-ARDS）组两组。收集并分析患者的一般情况，如年龄、性别、种族、血型等；实验室检查指标，如总胆红素、肌酐、电解质（K+、Na+）等；预后情况，如住院时间、病死率等。

1.2 ARDS诊断标准

根据2011年10月柏林第23届欧洲重症医学年会的ARDS新定义[3]诊断为ARDS：① 发病时间：1周内急性发作，为已知的临床呼吸损伤、新发或恶化的呼吸道症状；② 胸部影像学：双肺透光度下降，不能完全由胸腔积液、肺叶不张/肺不张或结节解释；③ 肺水肿原因：不能由心衰或液体超负荷完全解释的呼吸衰竭，没有危险因素的静水压力性水肿、需要客观评价指标（如超声心动图）；④ 氧合指数（PaO2/FiO2）＜ 300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。根据ARDS柏林新定义的程度分为轻、中、重度。轻度：氧合指数200～300 mmHg，且呼气末正压（PEEP）或持续气道正压（CPAP）≥5 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）；中度：氧合指数100～200 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O；重度：氧合指数≤100 mmHg，且PEEP≥5 cmH2O。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

1335例肝移植患者中有57例术后出现ARDS，发生率为4.3%，其中37例（64.9%）发生于术后第1～2天，5例（8.8%）发生于术后第6～7天。肝移植术后1～7天出现ARDS的病例数和每日ARDS发生率见图1。肝移植术后发生ARDS以中重度为主，共44例，占ARDS的77.2%。

图1 肝移植术后7天内ARDS发生率和病例数

表1结果显示，No-ARDS组和ARDS组在年龄、性别、种族、血型、身高和体重等方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），但是MELD评分两组差异有统计学意义（P=0.008）。与No-ARDS组比较，术前已经气管内插管的患者更容易发生ARDS（P ＜ 0.001）。

2.2 实验室检查

两组患者的电解质情况，如果K+浓度、Na+浓度差异均没有统计学意义（均P＞0.05）；肌酐无论是术前还是术后7天两组间均没有明显差异（均P＞0.05），但是ARDS组总胆红素在术前〔（411.08±322.16）μmol/L〕和术后第 7天〔（164.84±146.55）μmol/L〕均明显高于 No-ARDS组（均P＜0.001）。对肝移植患者的供体数据研究显示，No-ARDS组和ARDS组的术前电解质、总胆红素和肌酐基础值差异均没有统计学意义（均P＞0.05）。详见表2。

表1 No-ARDS组和ARDS组患者一般情况比较

表2 No-ARDS组和ARDS组肝移植患者受体和供体实验室检查数值变化比较

相对于No-ARDS组，ARDS组总胆红素恢复到正常值1.2倍的时间明显延长〔（22.93±9.00）天比（16.69±10.73）天，P=0.002〕；术后第14天ARDS组的总胆红素仍明显高于No-ARDS组（P=0.041），但是到术后第30天两组的总胆红素无明显差异（P=0.315）。而两组肌酐恢复的时间长短及术后7、4、30天的肌酐差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

经logistic分析，术前总胆红素≥324.9 μmol/L和术后7天总胆红素≥188.1 μmol/L是ARDS发生的独立危险因素（均P＜0.05），其优势比（OR）值分别为2.040和2.817，95%可信区间（95% CI）分别为1.164～3.578和1.488～5.331。见表3、图2和图3。

表3 No-ARDS组和ARDS组胆红素logistic分析

2.3 临床预后

表4结果显示，与No-ARDS组比较，ARDS组患者术后更易出现感染，其感染总发生率更高（31.60%比15.70%，P＜0.001）。术后出现ARDS的患者移植失败率也更高（19.3%比7.8%，P=0.002）。一旦患者术后出现ARDS，则其带管机械通气时间〔（9.11±8.11）天〕、住院天数〔（75.04±75.05）天〕显著长于No-ARDS组（均P＜ 0.05），1年生存期〔（274.16±144.67）天〕、1年移植存活期〔（315.12±125.95）天〕显著短于No-ARDS组（均P＜0.05）。1年内No-ARDS组和ARDS组病死率分别为3.30%和6.10%，差异有统计学意义（P=0.033），但是患者一旦经过治疗痊愈，其预后病死率和生存天数两组之间没有显著差别（P＞0.05）。

3 讨论

ARDS多发生于严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病，病理改变主要是肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿[4]，其病理生理特征是容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调，临床表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。

肝移植患者术前病情重、手术创伤大、术后易并发感染等，因此术后易并发ARDS[5]。本研究显示，肝移植术后ARDS的发生率为4.3%，好发于术后第1～2天，以中重度为主。术前肝移植患者已经气管内插管和高MELD评分往往预示着患者病情较重，因此存在ARDS的基础，与术后ARDS的发生有密切相关性。而既往认为的年龄等因素与ARDS的发生无关。一旦发生ARDS，肝移植患者住院期间的预后明显较差，如更容易出现感染、移植失败率增加、延长机械通气时间和住院时间，其1年的存活期也较短，1年内的病死率明显增加，这与相关文献报道一致[6]。但是一旦患者经过治疗痊愈，其预后病死率和生存天数没有显著差别。

图2 No-ARDS组和ARDS组术前总胆红素变化图

图3 No-ARDS组和ARDS组术后第7天总胆红素变化图

表4 No-ARDS组和ARDS组预后情况的比较

ARDS的发生有很多相关危险因素，且有共性。胆红素可能诱发炎症和细胞凋亡，研究发现，高浓度的胆红素严重影响脓毒症患者ARDS的发生、发展甚至死亡[7]。同时胆红素也是反映肝脏功能的敏感指标，胆红素与患者肝功能情况及病情变化较吻合，胆红素的高低与术后病死率成正相关。传统胆红素在肝移植术后判断植入肝存活、肝功能恢复及药物治疗乃至排斥反应等方面具有重要的实验诊断意义。因此总胆红素越高，肝细胞损害越严重，术后发生ARDS的可能性越高，胆红素可以作为监测ARDS发生的临床指标，这也与其他研究者的结论一致[8]。在本回顾性研究中，单因素分析发现胆红素是影响ARDS的危险因素；经logistic分析显示，在众多的因素中，术前总胆红素和术后第7天总胆红素水平是影响术后ARDS发生的危险因素，总胆红素水平越高，肝移植术后ARDS的发生机会越高；ARDS的发生与供体的总胆红素无关。术前和术后7天内总胆红素相对较高，预示着患者也容易发生ARDS；术后并发ARDS的患者，其总胆红素恢复正常的时间也明显延长。临床上对于高胆红素血症者早期采取预防措施有可能减低肝移植术后ARDS的发生，值得进一步研究。有趣的是，肌酐水平和凝血时间长短也是衡量末期肝病的重要指标，但对ARDS的发生率影响不大。

检索国内外的文献，目前均未见高胆红素作为肝移植术后ARDS发生的危险因素的报道。胆红素的高低与肝移植术后ARDS的发生有关，超过一定浓度的高胆红素又可损伤肺造成ARDS。本研究发现术前总胆红素≥324.9 μmol/L、术后第7天总胆红素≥188.1 μmol/L是ARDS发生的独立危险因素，术前总胆红素≥324.9 μmol/L时ARDS的发生率是＜324.9 μmol/L的2.040倍，术后第7天总胆红素≥188.1 μmol/L时ARDS发生率增加了1.817倍，说明了胆红素超过一定浓度最终对肺部造成损伤。