额颞叶变性临床诊断标准研究进展

周玉颖 李攀

额颞叶变性（FTLD）是以选择性额叶和／或颞叶进行性萎缩为病理学特征，以进行性精神行为异常和语言功能障碍为主要表现的临床症候群，在临床、病理和遗传学上呈异质性，是早发性痴呆的首要病因［1］。根据早期临床特点，目前国际上将FTLD分为2种主要的综合征:行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）和原发性进行性失语（PPA）［2］，后者可分为3种亚型:语义性痴呆（SD）、进行性非流利性失语（PNFA）和logopenic型进行性失语（logopenic aphasia，LPA），其中SD和PNFA属于FTLD，LPA未归类为FTLD，因其病理更倾向于阿尔茨海默病（AD）样改变［3］。

随着疾病的进展，FTLD不同临床亚型之间呈现一定的趋同性，临床表现从最初的人格损害、行为异常及语言功能障碍，逐渐发展至认知功能的全面减退，而基本的神经病理改变和最终导致的额颞叶弥漫性萎缩也具有一定的交错重叠，使得对疾病准确诊断更复杂，对疾病预后判断更为困难。

1 临床特征

FTLD好发于45～64岁的中老年人，该年龄段发病者约占所有患者的60%，不同临床亚型之间的平均临床发病年龄无统计学差异，但性别分布各不相同，bvFTD和SD患者以男性为主，而PNFA以女性为主［4］。

FTLD患者的临床症状具有很大的异质性，表现为两组主要的功能障碍［5］:第一，持续性、逐渐进展的人格和社会行为损害，即bvFTD，与前额叶和前颞叶功能障碍有关，以对称性的或以右侧功能损害为主。最常见的症状有脱抑制、淡漠、缺乏同情心、重复／强迫／固定行为、异常过度食欲和饮食习惯改变、较早出现执行功能障碍等［6］。脱抑制可导致一些不计后果的鲁莽行为，如不合时宜的玩笑，无缘由辱骂周围人，随地便溺，不适当的性行为，面对困难爆发沮丧情绪等；85%的患者可出现淡漠情绪，表现为懒惰，无活力，以前的兴趣爱好消失等；重复／强迫／固定行为包括重复特定的个人行为，如重复说话，反复重读同一本书，或重复特定的躯体动作，如重复走到相同的位置，反复洗手等；饮食方面，暴饮暴食最为常见，饮食习惯和爱好改变，偏爱甜食；患者对个人仪表漠不关心，衣着不整，着装不符合时令［7］。患者或家属偶诉记忆障碍，但常规的记忆功能检测显示没有真正的遗忘综合征［8］。第二，言语能力减退，即PPA，已证实主要与左侧大脑半球功能障碍有关，临床表现以自发语言中单词提取困难、语句及短语的复述能力受损为主，主要累及下顶叶和颞叶萎缩［9］。患者语言表达困难，无法应用正确词汇，对一些熟悉的人、事物命名困难，并逐渐出现阅读和书写困难，但对词语的理解能力相对保留。随着病情进展，输出语言日趋减少，直至缄默。另一部分FTLD患者表现出显著的命名和词语理解障碍，语言空洞，毫无实质性内容［3］。尽管语言功能障碍为这一类型FTLD患者的最初表现，但病情发展过程中亦会出现行为症状。

随着疾病进展以原发性行为或语言障碍为早期症状的患者最终会发展为全面的认知受损和多变的行为特点。下面对3种临床亚型的临床症状及诊断分别阐述。

2 诊断标准研究进展

2.1 bvFTD 在各种FTLD临床综合征中，bvFTD最为常见，约占FTLD的70%［10］。bvFTD是一种以进行性人格改变和社会行为异常为主要特征的临床综合征，也是FTLD中病理异质性、遗传性最强的亚型［6］。患者早期出现社会行为和人际沟通能力下降伴情感缺失，如早期脱抑制行为、淡漠、缺乏同情心、强迫性行为、刻板运动以及食欲过剩等，临床表现变化多样，差异较大［7］。bvFTD患者的行为和认知障碍与特定部位的大脑萎缩有关，主要表现为大脑的腹内侧前额叶、眶额叶和前岛叶皮质的对称性萎缩，以及左前扣带回萎缩［6，10］。bvFTD患者的大脑代谢减退范围与萎缩区域基本相符［11－12］。

自从1994年正式公布的FTLD诊断标准有4种，分别是1994年的 Brun等标准［13］，1998年的Neary等标准［8］，2001年的 McKhann等标准［7］以及2011年的Rascovsky等标准［2］，反映了人们对FTLD疾病的逐渐认识过程。1994年Lund和Manchester工作组通过对数百例FTLD患者的临床评估和60多个脑组织的神经病理分析提出最初的FTLD诊断标准，该标准仅对FTLD一些常见的临床症状（如行为异常、语言障碍、躯体体征）和神经病理特征进行了简单描述，提出一些值得借鉴的辅助检查（如脑电图、影像学和神经心理评估）以及支持和排除诊断，但临床分型不明确，并未涉及对PPA临床类型的诊断和描述，因此临床应用价值十分有限［13］。1998年 Neary等［8］基于国际专家共识对既往的FTLD诊断标准进行了更新和扩展，明确将FTLD分为3种临床亚型:FTD（当时并未明确定义为bvFTD）、SD和PNFA，并对各临床亚型的具体症状和体征进行了详细描述和解释，目前该诊断标准已广泛应用于科研和临床实践。根据Neary等诊断标准，FTLD诊断必须完全满足5项核心诊断（包括:隐匿起病并进行性发展、早期社会人际交往能力下降、早期个人行为调控能力障碍、早期出现情感迟钝和缺乏洞察力），部分满足一些支持诊断（如行为异常、语言功能障碍，一些临床体征和辅助检查）。尽管5项核心诊断特征常见于FTLD患者，但并不是每例患者均具备，譬如在FTLD初诊患者中，情感迟钝出现率大约为78%，隐匿起病、进行性发展症状的出现率大约为99%，一些个人行为调控能力障碍、缺乏洞察力等特征的出现率更低，这就降低了该评价标准的信度，影响最终诊断的效度［14］。此外，该诊断标准还受限于大量的排除诊断（包括11项排除诊断和3项相对排除诊断特征），据统计，如果将核心诊断和排除诊断综合考虑，仅53%的FTLD初诊患者能够满足5项核心诊断标准，72%的FTLD初诊患者能够满足5项核心诊断标准其中的3项。一些核心诊断标准中最为常见的3项特征（如隐匿起病并进行性发展、早期个人行为调控能力障碍、早期缺乏洞察力）在神经系统退行性病变疾病中亦十分常见，因此在bvFTD和其他类型痴呆的鉴别诊断上具有一定的难度［15－16］。

苛刻的诊断要求显著降低了Neary等诊断标准的敏感性。Mendez和Perryman［17］对53例经SPECT检查（均显示额叶低灌注）诊断的bvFTD患者的临床表现进行分析发现，仅有三分之一的患者初诊时满足Neary等诊断标准，但随访两年后，该比例上升至82%。这种对初诊患者的低敏感性同样被Mendez等［18］的观察研究证实。另一项回顾性研究通过对45例临床诊断和部分病理（18例）确诊的bvFTD患者进行长达3年的临床随访，结果发现，在发病初期，仅有56%的患者（25例）出现了5项核心诊断特征，12例满足4项核心症状。随访至3年时，共33例患者完全具备5项核心症状，6例患者符合4项核心症状，占总人数的87%；部分患者从未出现过情感迟钝（11例）和自知力丧失（6例）［19］。由此可见，若严格按照该诊断标准，将有一部分患者在病程早期漏诊。当然，严格的诊断条件提高了诊断标准的特异性，通过对不同痴呆类型组的对比研究显示，该诊断标准的特异性可达90%～100%［18－19］，这在bvFTD 与 AD 及其他类型痴呆的鉴别诊断中尤为重要。

2000年马里兰会议国际临床和基础科学家参与了FTD和Pick病诊断标准的讨论，并对1998年的Neary等标准进行一定的修改和深化。该标准并未按照既往的核心诊断标准和支持标准进行归纳分析，而是将临床表现特征归纳为6条诊断特征［7］。相比之下，专家更推崇从神经病理学角度来对疾病进行诊断和分类，他们认为仅仅通过对FTLD临床症状的描述来进行诊断远不足以体现该疾病的特征，而且诸多的临床症状并不具有特异性，可与其他神经系统退行性疾病重叠，难以严格区分。他们将FTLD分为5种不同的神经病理类型:（1）Tau包涵体阳性，不溶性Tau主要为三微管连接重复，最可能的诊断是Pick病、染色体－17相关的额叶痴呆伴随帕金森病（FTDP－17）、其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。（2）Tau包涵体阳性，不溶性Tau主要为四微管连接重复，最可能的诊断是皮质基底节变性（CBS）、进展性核上性麻痹（PSP）、FTDP－17、其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。（3）Tau包涵体阳性，不溶性Tau主要为三和四微管连接重复，最可能的诊断是神经原纤维缠结痴呆、FTDP－17、其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。（4）神经病理异常改变为额颞叶神经元缺失和胶质增生，无Tau或泛素阳性包涵体，未检测到不溶性Tau，最可能的诊断是FTLD（亦称作缺乏显著组织学病理特征型痴呆）、其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。（5）神经病理异常改变主要为额颞叶神经元丢失和胶质增生，泛素阳性，Tau包涵体阴性，未检测到不溶性Tau，伴有运动神经元病（MND）或不伴MND，但具有MND型包涵体，最可能诊断是伴MND的FTD、具有MND型包涵体的不伴MND的FTD、其他尚未确认的家族性和散发性额颞叶疾患。

经过十余年对FTLD的逐渐认识和经验积累，2011 年，Rascovsky 等［2］国际痴呆学者在Neary等诊断标准的基础上对bvFTD的诊断提出新的修改方案。根据修订标准，bvFTD的诊断分为“可能”、“很可能”和“确诊”三个等级，“可能”bvFTD诊断只需要满足6条临床特征（脱抑制、淡漠／迟钝、缺乏同情心、持续／强迫行为、过度食欲和执行功能障碍）中的3条。“很可能”bvFTD诊断在上述基础之上增加了功能障碍和特异性神经影像学改变要求。而“确诊”bvFTD则需要组织病理学证据或病理性突变基因存在。介于疾病早期bvFTD临床症状与其他FTLD亚型、神经系统退行性疾病重叠较少，“可能”、“很可能”的FTLD诊断更适合bvFTD疾病早期诊断。与之前的诊断标准比较，修订标准的优势在于:（1）减少了诊断标准数量；（2）取消了“核心诊断”和“支持诊断”间的人为划分；（3）给予符合诊断标准相当程度的灵活性；（4）诊断选择明确（定义清晰的操作方法）；（5）纳入遗传和神经影像学结果；（6）等级诊断（可能、很可能和确诊）。Rascovsky等［2］通过对修订标准和Neary等标准进行比较发现，在137例通过尸检病理确诊的bvFTD患者中，118例（86%）符合“可能”诊断标准，104例（76%）满足“很可能”诊断标准；相比而言，仅72例（53%）具备Neary等诊断标准。不能满足修订标准的患者为高龄，或者伴有显著记忆力损害等非典型表现。此外，就排除标准而言，Rascovsky等认为患者早期出现严重的记忆缺失或空间定向障碍不应该被排除，在同样的研究人群中，2例（1.5%）患者表现出修订标准中1项或多项排除标准特征，这两例患者的认知和行为障碍可以用其他非退行性疾病或药物性疾病进行解释；26例（19%）患者具备1998年Neary等诊断标准中的1项或多项排除标准特征，15例（11%）患者具有早期严重的记忆缺失症状，9例（7%）患者表现出明显的视空间定向障碍［2］。由此可见，与1998年Neary等诊断标准相比，新修订标准可以提高bvFTD诊断的敏感性，特别是利于疾病的早期诊断，以及与其他临床亚型、神经退行性疾病的鉴别诊断。

2014年我国痴呆学组专家［20］参照欧洲神经病学学会（European Federation of the Neurological Societies，EFNS）指南［21］、国际行为变异型额颞叶痴呆标准联盟（International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium）公布的标准［2］，以及美国神经病学学会发布的相关文献［2］，提出了国际bvFTD标准联盟的诊断标准可以应用于中国FTLD临床诊断（表1）。

2.2 PPA PPA又称语言变异性FTLD，主要包括语义变异型PPA（也称SD或颞叶变异性额颞叶痴呆）和非流利变异型 PPA（也称为 PNFA）［6］。PPA的临床诊断必须具备早期出现显著的语言障碍，突出表现为语言清晰度、语言生成、命名、语法和词语理解障碍，起病隐匿并进行性加重。随着病情进展逐渐累及其他领域的认知功能［3］。

PPA的诊断标准最初于2001年由Mesulam提出并得到广泛应用［22］。该标准对PPA的主要临床特征（如隐性起病、逐渐进展的找词困难、命名不能和语言理解障碍等）进行了详细描述，但并未给出PPA临床亚型的分类诊断。十余年后，PPA国际研究小组召开了3次会议，对在临床上或研究中诊断PPA及其主要变异类型进行了系统的分类描述，并制定了PPA的3个变异型（SD、PNFA、LPA）诊断标准［3］。2011年 Gorno－Tempini等［3］诊断标准成为该领域的“金标准”。该标准提出对PPA诊断的两步法:（1）患者应首先符合2001年Mesulam最初及目前指南中基本的PPA标准:1）以下3条标准必须为肯定:①最突出的临床特征是语言障碍；②出现由语言障碍引起的日常生活障碍；③失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。2）诊断PPA时以下4条必须为否定:①其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍；②精神疾病可更好地解释认知障碍；③疾病早期显著表现为情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍；④疾病早期显著的行为障碍。（2）一旦诊断为PPA，那么就需要根据是否存在显著的言语和语言功能特征对PPA的变异进行分类［3］。主要考虑的语言领域为语言生成功能（语法、运动神经性言语、发声错误以及停顿）、重复、单词及句法理解、对证命名、语义知识，以及阅读／拼写［3］。各种变异类型临床标准的详细内容如下。

表1 bvFTD的国际诊断标准［2］

2.2.1 SD:SD可能是临床症状、病理和遗传学表现最为一致的PPA临床综合征［6］，在目前的指南中，命名障碍及单词理解缺陷是其核心特征，对诊断非常重要［3］。患者语言流畅，语法、语言的韵律和运动性语言保持完整，但逐渐丧失语义记忆，无法理解词义、物体和概念的意思，语言空洞，毫无实质性内容。SD患者具有一些较普遍的特征，如表层失读症（可以按照发音来读词，但不能阅读拼写不规则的词）和书写困难。随着病情加重，患者出现视觉信息处理能力受损（如多领域失认:人面失认症和物体失认症）及更为广泛的非语言功能损害（如行为障碍）。在解剖学上，SD常伴有前颞叶腹侧和两侧部的双向萎缩，而左侧的损伤更为严重［23］，而在SD病程中见到的一些bvFTD患者相类似的行为改变则以前颞叶萎缩为主［24］。SD的诊断标准见表2。

2.2.2 PNFA:和SD相比，PNFA 具有临床和病理方面的异质性［25］，主要表现为言语吃力或不流利，找词困难和语法错误导致语言衔接缺陷，其中语法错乱以及言语吃力是核心标准，应至少具有其中一种。患者有运动性语言受损，语言简单，韵律破坏，言语失用症，失语法症（语法的遗漏或错用）、音素言语错乱、失读症、失写症和言语复述受损［26］。与SD相比，患者物体和单词的理解损害相对较轻，但对复杂句子的语法理解受损。患者语言输出逐渐减少，病程晚期表现为缄默。PNFA的发病机制与左侧额下回－岛叶萎缩有关［6］。PNFA的诊断标准见表3。

2.2.3 LPA:LPA 是 最新报道的PPA 变 异 类型［27］，是在符合PPA诊断标准的患者中被发现，并不符合PNFA或SD的诊断，单词提取困难和语句重复受损为其核心特征，相对而言，该变异类型患者的运动型语言、语法和理解能力相对保存［28］。LPA的脑萎缩和低灌注主要位于左侧的颞叶皮质后部和顶下小叶［27］，该部位常被认为与AD有关，在大多数LPA病例中可见非典型AD病理改变，而非FTLD病理改变［29］。PNFA的诊断标准见表4。

表2 SD的诊断标准［3］

表3 PNFA的诊断标准［3］

FTLD的正确诊断是决定最佳预后、临床管理和有效治疗的先决条件。FTLD患者自临床诊断后的平均生存期约为3～4年，而自临床发作，平均生存期约为6.6～11.0年，各亚型之间在生存期上并未证实有本质区别［6］，患者多死于各类并发症。由于严重的行为障碍、自知力缺失和疾病的早发，和AD相比，FTLD患者的看护人更常面临抑郁和压力困扰［30－31］。因此倡导通过如额颞叶变性协会之类的组织获得支持性服务，维持患者情绪和身体安全，以减轻家庭和社会负担［32］。

表4 LPA的诊断标准［3］

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