恩替卡韦联合保肝药物治疗肝硬化失代偿期患者的疗效分析

杨静，伍锡刚，张杰（四川省雅安市人民医院：.感染科；.消化内科 65000）

慢性乙型肝炎（简称乙肝）终末期常表现为肝硬化，并发症多，预后极差，由于肝炎病毒的持续存在，单纯保肝药物治疗常不能阻止病情恶化，最终导致患者死亡。目前，中国乙肝防治指南推荐在内科保肝治疗的基础上加用抗病毒治疗［1－2］。恩替卡韦（ETV）是一种鸟嘌呤核苷类似物，作为新一代抗乙肝病毒（HBV）药物，可以较强地抑制HBV 的复制［3］。大量研究表明，ETV抑制对终末期肝炎控制率高，耐药性低，但其机制和安全性尚未完全阐明［4－5］。本研究选取本院收治的120例乙肝肝硬化失代偿期患者，运用对比研究的方法，比较采用单纯保肝药物治疗与采用保肝药物联合ETV治疗的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2009年1月至2012年1月本院收治的乙肝肝硬化失代偿期患者120例，其中男67例，女53例；年龄47～82岁，平均（64.1±1.8）岁，所有患者的诊断均符合2000年西安全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案的诊断标准［6］。所有患者根据Child－Pugh 分级均为A、B级。同时排除不同类型肝炎病毒重叠感染及感染人免疫缺陷病毒患者；排除原发性肝癌和其他原因（如酒精、药物、免疫）引起的肝硬化患者；排除合并全身重要脏器功能不全患者和精神病患者。所有患者按随机数字法分为观察组和对照组，各60例。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。研究前向所有患者交代病情和方案，均签订医患知情同意书。

1.2 治疗方法对照组采用单纯保肝药物治疗：给予异甘草酸镁、门冬氨酸鸟氨酸、还原型谷胱甘肽、清蛋白、血浆等药物及对症支持治疗；治疗组在上述药物治疗基础上联合ETV 口服治疗（博路定，上海施贵宝公司），剂量为0.5mg／d，疗程96周。治疗前与1个疗程后分别于清晨空腹行肘静脉穿刺采集静脉血5mL，3000r／min离心，置于－80℃冰箱中保存。

1.3 观察指标采用全自动生化分析仪检测丙氨酸基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TB）水平；采用实时定量荧光聚合酶链反应（RT－PCR）法检测HBV DNA表达量（罗氏公司上海复星实业股份有限公司HBV 荧光定量PCR 检测试剂盒）；采用免疫散射比浊法测定血清补体C3、C4水平。

1.4 统计学处理采用SPSS17.0统计学软件进行数据分析；计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；以α＝0.05为检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗96周后肝功能指标变化治疗96周后，治疗组患者肝AST、ALT 和TB均明显低于治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗96周后肝功能指标比较（）

表1 两组治疗96周后肝功能指标比较（）

2.2 两组治疗前和治疗96周后补体C3、C4水平变化治疗96周后，两组血清补体C3、C4水平均明显高于治疗前，且治疗组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后补体C3、C4水平比较（g／L，）

表2 两组治疗前后补体C3、C4水平比较（g／L，）

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

2.3 两组治疗前和治疗96周后HBV－DNA 水平变化治疗前，治疗组和对照组HBV－DNA 水平分别为（5.1±0.8）copy／mL、（5.0±0.9）copy／mL，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组HBV DNA 明显下降，治疗组和对照组HBV DNA 水平分别为（2.7±0.5）copy／mL、（3.9±0.4）copy／mL，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组不良反应发生情况比较对照组和治疗组各有2例患者发生消化道反应，对症治疗后缓解，两组均未发现贫血、血小板降低等不良反应；两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 两组治疗96周后的生存率比较治疗96周后，治疗组患者的生存率79.0%（47／60）明显高于对照组43.0%（25／60），差异有统计学意义（χ2＝16.806，P＜0.05）。

3 讨论

研究表明，失代偿期肝硬化患者只要HBV－DNA 为阳性，均应进行抗病毒治疗［7］。ETV 的疗效已得到证实，但该药的安全性和疗效的相关机制尚未阐明。基于此，本研究观察ETV 与保肝药物联合用药的疗效及其对患者的不良影响，初步探讨其作用机理。

补体系统是天然免疫系统的重要组成部分，在抗病毒感染中处于一线防御地位。本研究发现，治疗后观察组和对照组的补体C3、C4水平明显高于治疗前，且治疗组明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明两组方案均对肝细胞及机体免疫功能起到一定的保护作用，但显然观察组的保护作用更强。本研究还发现，观察组HBV DNA 的水平明显低于对照组，说明其保护作用与抑制DNA 的复制密切相关；同时补体C3、C4与肝脏炎症存在紧密的相关性［8－9］。另外，本研究还发现，补体水平、HBV DNA 水平和肝功能指标存在并行关系，补体水平越高，HBV DNA 水平越低，肝功能指标越高。这说明机体的免疫应答水平是决定HBV 感染后病情发展和转归的主要因素，这与陈军等［10］的研究结果一致。

ETV 在症状活跃期和病毒复制活跃期均有重要的作用，本研究结果也印证了这一点，采用ETV 治疗后，病毒复制明显降低，同时血清肝脏酶谱也降低。Shim 等［11］报道，应用ETV 治疗失代偿期乙肝肝硬化初始抗病毒治疗患者，随访第12个月时HBV DNA 阴转率近90%，且随访显示，长期治疗可维持HBV DNA 抑制，无病毒学反弹及耐药的发生。这与本研究一致，说明ETV 和保肝药物联用并不增加不良反应的发生率。

综上所述，在我国HBV 感染终末期常表现为肝硬化，HBV DNA 的持续复制和肝脏炎性反应及坏死是肝炎病情进展的决定因素。目前学界对HBV－DNA 定量表达为阳性的患者采用抗病毒治疗已基本达成共识。ETV 和保肝药物联用，能够减少肝脏损害，保护肝脏免疫功能，提高患者生存率，同时不增加不良反应的发生，值得临床推广。

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