探讨异丙托溴铵联合特布他林治疗老年慢性阻塞性肺疾病

程联云（上海市浦东新区浦南医院呼吸科 200125）

随着经济社会的发展，环境污染日趋严重，各种呼吸道疾病也随之而来，其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病率和病死率不断增加，我国发病率为3.0%～8.2%［1］。在COPD 的稳定期，这种气流受限依然呈进行性发展，患者的肺功能则持续下降，长期的通气功能障碍和通气／血流比例失调还可直接引起患者浅睡眠增多，深睡眠减少，睡眠结构紊乱［2］。老年人作为此类疾病的易感和高发人群，其生活质量深受影响，如何控制和缓解老年患者的COPD，是临床普遍关注的问题［3］。近年来，已有一些研究针对COPD 展开，诸多学者认为COPD 患者肺脏功能、肺活量、呼气容积以及血气分析等指标直接影响患者的疗效和预后［4－8］。此外，患者体内血清细胞因子亦有不同程度的影响，尤其是肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、白细胞介素－8（IL－8）随患者病情的发展而改变［9－13］。为了使老年患者得到更加有效的治疗，作者采取抗胆碱药异丙托溴铵和β受体激动剂特布他林的联合应用，取得了较为满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般材料选择2010～2013年本院住院的老年COPD患者100例，其中男58例，女42例，平均年龄（70.3±8.5）岁，病程3～25年，平均（11.1±7.5）年。诊断标准：患者在吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）比值均小于70%。依据美国心脏病学会／美国心脏学会／国立心、肺、血液研究所，国立心、肺、血液研究和世界卫生组织共同拟定的《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》及我国中华医学会呼吸病学分会拟定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中对COPD的诊断标准。排除标准：（1）合并有心脑血管疾病，如心肌炎、脉管炎、心绞痛、心肌梗死者，以及既往病史存在心肌梗死的患者；（2）患者合并有支气管哮喘、过敏性鼻炎、变态性结节病、弥漫性肺间质纤维化、气管炎和支气管炎、结核性疾病、并发性胸腔积液等肺部、胸部疾病；（3）消化系统疾病，如慢性、病毒性肝炎，胃溃疡以及溃疡性结肠炎、慢性贫血、慢性肝硬化以及肝硬化腹水、胆囊炎、胆管炎等；（4）泌尿系统疾病，如肾炎、慢性肾炎、肾小球肾炎等，以及泌尿系统结石等；（5）神经系统疾病，如脑栓塞、脑出血、急性脑脊髓膜炎、老年痴呆、肌无力以及强直性脊柱炎等；（6）内分泌疾病，如糖尿病、甲状腺肿胀、甲状腺功能亢进等；（7）患者兼有免疫、血液系统疾病，以及精神系统疾病，如贫血、溶血性贫血、再障、肿瘤、皮肤病等；（8）患者不接受研究中采取的治疗方式，未在知情同意书上签字。将100例患者按分层随机分组方法分为两组，单用特布他林组50例，异丙托溴铵和特布他林联合吸入组（联合组）50例。两组患者在性别、年龄、病程及基础肺功能方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者近2周内无COPD 急性发作情况，排除合并心、肝、肾等全身疾病的患者，吸入治疗时停用其他支气管扩张剂。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法特布他林组吸入特布他林气雾剂（商品名：喘康速，每喷50μg，阿斯利康制药有限公司，国药准字H10930059），每次100μg，每天3次；联合组吸入异丙托溴铵气雾剂（商品名：爱全乐，每喷20μg，德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH＆amp；Co.KG，国药准字J20090031），每次40μg，每天3次，8～10min后吸入特布他林气雾剂，每次100μg，每天3次。两组持续治疗4周，治疗过程中若出现急性发作则视为无效样本。

1.3 疗效标准依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》观察COPD 患者咳嗽、咳痰、气促三大症状的好转情况。（1）显效：指症状消失或明显缓解；（2）有效：指部分症状缓解；（3）无效：症状无明显变化；（4）恶化：原有症状急性发作，痰量增加或伴有发热。总有效率＝（显效例数＋有效例数）／总例数×100%。

1.4 观察指标观察两组主要症状、体征的变化及不良反应，治疗前后血气分析测定包括动脉血氧分压（PaO2），二氧化碳分压（PaCO2），肺功能测定包括FEV1和FVC，所有指标均重复测量3次，取平均值。为避免其他因素对试验结果的影响，评估主要症状和体征均选在早上未治疗前，血气分析的检测应在治疗前、停止吸氧30 min后抽取动脉血并及时送检。肺功能的检测需在治疗前后测定。对患者进行血清细胞因子检测，采取酶联免疫吸附试验检测TNF－α、IL－8水平改变。

1.5 统计学处理采用SPSS17.0统计软件进行分析处理，计量资料采用表示，采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

100例老年患者中，有4例观察过程中因出现COPD 急性发作而终止观察，2例因经济原因提前出院而终止观察。最终特布他林组45例，联合组49例完成了治疗。

2.1 两组患者临床疗效比较联合组患者的总有效率为87.76%明显高于特布他林组的66.67%。差异有统计学意义（χ2＝6.01，P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较［n（%）］

2.2 两组患者血气指标比较两组患者治疗后的PaO2明显升高，PaCO2明显下降，与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05）。且联合组的PaO2升高及PaCO2下降幅度均明显大于特布他林组（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者肺功能比较两组患者治疗后的FVC、FEV1与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。且联合组FVC、FEV1升高幅度均明显大于特布他林组（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者治疗前后血气分析比较（，mm Hg）

表2 两组患者治疗前后血气分析比较（，mm Hg）

注：与特布他林组比较，＊P＜0.05；与治疗前比较，ΔP＜0.05。

表3 两组治疗前后肺功能比较（，L）

表3 两组治疗前后肺功能比较（，L）

注：与特布他林组比较，＊P＜0.05；与治疗前比较，ΔP＜0.05。

2.4 两组患者血清细胞因子比较两组患者治疗后的血清细胞因子TNF－α、IL－8与治疗前相比均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。且联合组血清细胞因子TNF－α、IL－8水平下降幅度明显，大于特布他林组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后血清细胞因子比较（，μg／L）

表4 两组治疗前后血清细胞因子比较（，μg／L）

注：与特布他林组比较，＊P＜0.05；与治疗前比较，ΔP＜0.05。

3 讨论

COPD 作为一种进行性的呼吸系统常见病，以气道不完全可逆性气流受限为特征，其主要的病理特征为气道、肺血管和肺实质的慢性炎症［14－17］。在肺的不同部位，肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和T 淋巴细胞不断增加，释放各种炎性介质，由此导致上皮细胞被浸润，黏液分泌增加，引起不断加重的呼气性呼吸困难，产生咳嗽、咳痰、气促三大主要症状［18］。慢性炎症导致气道反复地损伤和修复，修复过程中气道壁的结构重塑引发气腔狭窄，引起气道梗阻，从而出现呼气流速受限，肺的通气功能下降［19］。

支气管扩张剂具有松弛支气管平滑肌、扩张支气管缓解气道阻塞症状的作用，故作为控制COPD 症状的主要治疗手段。与口服药物相比，吸入剂可直接作用于靶器官，具有起效快、不良反应少，仅需较小剂量即可达到治疗效果。抗胆碱药的主要品种异丙托溴铵，主要作用于大中气道的M 受体，可以阻止乙酰胆碱对大中气道平滑肌的收缩作用，减少黏液分泌，并具有潜在的抗炎作用。由于该气雾剂难溶于脂质，经呼吸道黏膜吸收入血的量很少，几乎不产生类似阿托品的不良反应，长期吸入可改善老年COPD 患者的健康状况。β2受体激动剂特布他林能兴奋β2受体，受体主要分布于小气道，选择性提高气道平滑肌细胞内的cAMP水平，使小气道平滑肌舒张，降低气道阻力，还可以提高黏液纤毛清除能力，减少细菌对上皮细胞的黏附，抑制炎症细胞释放炎性介质，从而改善肺的通气功能，缓解COPD的临床症状。由于本研究的对象为老年患者，其气道β2受体的敏感性有所下降，相对来说对M 受体仍有较高的敏感性。本研究结果显示，100例老年COPD 患者经支气管扩张剂吸入治疗后，临床症状有所缓解。联合组临床总有效率（87.76%）明显好于特布他林组（66.67%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后联合组及特布他林组PaO2及PaCO2与同组内治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合组疗效明显好于特布他林组（P＜0.05）。治疗后联合组及特布他林组FVC、FEV1明显较治疗前升高（P＜0.05），且联合组疗效明显好于特布他林组（P＜0.05）。正是由于两种药物的作用靶点不同，联合吸入可从不同环节抑制慢性炎症引发的气流阻塞，改善通气，缓解呼吸道梗阻，改善黏液流变性质，减轻纤毛受损功能及气流受限的症状。

并且，COPD 患者血清细胞因子TNF－α、IL－8随着疾病病情增加而增加。相关研究认为，TNF－α是决定COPD 患者肺功能的主要因子，在细胞因子网络中起关键性的作用。TNF杀伤细胞的机理还不十分清楚，现代研究主要认为其有直接杀伤或抑制作用，与相应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解，导致细胞死亡。同时TNF－α诱导单核巨噬细胞产生IL－8，而后者的主要功能是趋化和激活中性粒细胞，使之释放大量活性氧自由基、蛋白水解酶、脂类介质及细胞因子，这些因子共同引起严重肺损伤。本研究结果显示，两组患者治疗后的血清细胞因子TNF－α、IL－8水平与治疗前相比，水平明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组比较发现，联合组血清细胞因子TNF－α、IL－8水平明显下降，下降幅度大于特布他林组（P＜0.05）。

综上所述，异丙托溴铵和特布他林联合吸入在临床总有效率、PaO2升高、PaCO2降低，在FEV1、FVC以及血清细胞因子TNF－α、IL－8水平的改善方面上，效果明显好于特布他林组，亦未出现严重的不良反应。因此，短期内异丙托溴铵和特布他林联合治疗可以缓解老年患者的COPD 症状，值得临床推广。

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