黄连上清丸质量标准商榷

杜得平 谭亚亚 乔蓉霞 陕西摩美得制药有限公司(西安710075)

△西安正大制药有限公司(西安710043)

▲陕西省食品药品检验所(西安710061)

黄连上清丸是极为常用的中成药，临床使用广泛，是OTC乙类产品，广大患者自我药疗使用极为普遍。黄连上清丸历版《中国药典》均有收载，2009年又被收入《国家基本药物目录》(基层医疗卫生机构配备使用部分)。

2010年版《中国药典》收载的黄连上清丸剂型有水丸、水蜜丸、大蜜丸，其质量标准最为显著的特点就是在原只测定黄连、黄柏中盐酸小檗碱含量的基础上，又增加了测定酒大黄中总蒽醌和结合蒽醌的含量。笔者对2010年版《中国药典》黄连上清丸质量标准进行了仔细的分析研究，认为存在以下值得商榷的问题:

1 水丸结合蒽醌含量限度偏高2010年版《中国药典》规定，黄连上清丸中酒大黄含量为:本品含酒大黄以总大黄酚(C15H10O4)和总大黄素(C15H10O5)的总量计，每1g不得少于1.8mg;以结合蒽醌中的大黄酚(C15H10O4)和大黄素(C15H10O5)的总量计，每1g 不得少于 0.7mg［1］。

2010年3月，《中国药典》2010年版还未正式实施前，笔者按照2010年版药典标准［1］对本单位正在生产的品种进行了检验，实验器材如下:

Agilent1260高效液相色谱仪。MS105DU型电子分析天平(Max=120g，d=0.01mg，梅特勒-托利多仪器有限公司)。实验所用对照品均为中国药品生物制品检定所提供，供含量测定用。样品为本公司提供。乙腈为色谱纯，其他试剂为分析纯，水为纯化水。

实验方法完全按照《中国药典》2010年版(一部)黄连上清丸大黄含量测定方法操作［1］，结果发现黄连上清丸(水丸)的酒大黄含量中蒽醌总量符合2010年版《中国药典》标准，但部分批号的结合蒽醌含量达不到2010年版《中国药典》标准(所投大黄药材符合2005年版《中国药典》规定)。为了在正式执行2010年版《中国药典》时黄连上清丸(水丸)成品中酒大黄结合蒽醌含量达到新版药典标准要求，根据检验测试数据，制定了大黄药材内控标准，该标准远高于2010年版《中国药典》大黄药材标准。

由于大黄药材内控标准远高于2010年版《中国药典》标准，采购困难且价格很高，致使黄连上清丸(水丸)生产成本上涨。

笔者统计了实施2010年版《中国药典》以来，连续生产的27批黄连上清丸(水丸)生产数据(见表1)，从中可以看出，黄连上清丸(水丸)细粉和成品的酒大黄含量的蒽醌总量(以总大黄素和总大黄酚的总量计)在制丸前后几乎无变化，但结合蒽醌(以大黄素和大黄酚的总量计)在制丸后下降了60%。经过分析，笔者认为，水丸制剂生产时不添加任何辅料，生产过程唯一用到的是润湿剂纯化水，结合蒽醌大量下降是由于生产过程中加入了纯化水，在湿、热的状态下时间长，一般要经过起模、泛丸、干燥、打光、再干燥等工序，需要大约24h甚至更长的时间;纯化水是在室温下加入细粉中起模、泛丸，室温下维持时间长，在此过程中，在酶的催化作用下，结合蒽醌大量水解为游离蒽醌。所以，黄连上清丸(水丸)制丸前后蒽醌总量(以总大黄素和总大黄酚的总量计)几乎无变化，而结合蒽醌大量水解，减少了60%。

蜜丸生产过程不用纯化水，受湿、热时间很短，一般不超过2h，只在和坨加入炼蜜时受湿、热;且炼蜜是在约100℃时加入细粉中，温度高，还可破坏酶，抑制酶的催化水解的作用。笔者将黄连上清丸细粉按照2010年版《中国药典》黄连上清丸大蜜丸的制法，制成大蜜丸(每100g细粉加炼蜜160g，为2010年版《中国药典》规定加蜜量的中间值)，测定其酒大黄含量，见表2。由表2数据可以看出，大蜜丸制丸前后结合蒽醌几乎没有水解。(大蜜丸含量测试数据略高于细粉含量测试数据，原因可能是大蜜丸制样量少，仅52g，少量热的炼蜜粘附于蒸发皿内壁，未能充分与细粉混合有关)。

表1 黄连上清丸(水丸)中酒大黄含量测定数据统计 单位:mg/g

笔者还计算了2010年版《中国药典》黄连上清丸标准项下水蜜丸、大蜜丸、水丸的酒大黄含量，折合为不含辅料的药粉中酒大黄含量，见表3。由表3可以看出，2010年版《中国药典》黄连上清丸各剂型酒大黄含量基本一致，但水丸与蜜丸生产过程存在显著差异，其结合蒽醌的限量不应完全一致，水丸的酒大黄中结合蒽醌含量限度标准制定偏高。鉴于结合蒽醌生产过程水解60%的情况，通过计算，笔者认为黄连上清丸(水丸)中酒大黄含量宜为:本品含酒大黄以总大黄酚(C15H100O4)和总大黄素(C15H10O5)的总量计，每1g不得少于1.8mg(与2010年版《中国药典》一致);以结合蒽醌中的大黄酚(C15Hl0O4)和大黄素(C15Hl0O5)的总量计，每1g不得少于0.25mg(因为水丸的生产过程特殊，理论应该为0.28mg，考虑生产过程的波动，宜为0.25mg)。

表2 黄连上清丸(大蜜丸)中酒大黄含量测定数据统计单位:mg/g

表3 2010年版《中国药典》黄连上清丸中酒大黄含量限度对比

2 以结合蒽醌为测定指标控制质量，与黄连上清丸功能主治不相吻合黄连上清丸为清热泻火药，功能为散风清热，泻火止痛。临床用于风热上攻，肺胃热盛所致头晕目眩、爆发火眼、牙齿疼痛、口舌生疮、咽喉肿痛、耳痛耳鸣、大便秘结、小便短赤［1］。这些症状主要为现代医学所说的病原体感染所致，对症治疗应该是抗菌消炎。大黄中结合蒽醌的药理作用主要是泻下作用，但是大黄中二蒽酮番泻叶苷A的泻下作用最强烈［3］，而游离蒽醌的药理作用主要是抗菌消炎［2，3，4，6，7］;近几年研究发现游离蒽醌大黄素也有泻下作用［4］。黄连上清丸以清热泻火即抗菌消炎为主，兼有治疗因热盛所致便秘的作用，因此，黄连上清丸的质量标准中宜规定总蒽醌和游离蒽醌的含量，而不是总蒽醌和结合蒽醌的含量。

2010年版《中国药典》中麻仁丸的大黄含量标准制定非常合理，麻仁丸润肠通便，以泻下作用为主，其标准规定了总蒽醌和结合蒽醌的含量。

3 黄连上清丸酒大黄含量控制与大黄药材含量控制不一致2010年版《中国药典》大黄药材质量标准以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚五种成分的总量作为控制含量的指标［5］，而黄连上清丸质量标准以总大黄酚、总大黄素总量以及结合蒽醌中的大黄酚和大黄素总量作为控制含量的指标［1］，两者不一致。那么，生产企业在检验大黄药材时，首先要按照2010年版《中国药典》标准检验五项成分的和，符合药典标准后;再按照内控质量标准计算其中的大黄酚和大黄素的总量及结合蒽醌的总量是否满足黄连上清丸的生产要求。这样就大大增加了生产企业的工作量，如果黄连上清丸酒大黄含量控制与大黄药材含量控制保持一致，比较利于企业进行产品质量控制。

4 讨论与建议4.1 在2015年版《中国药典》实施前，建议尽快以更正的方式，将2010年版《中国药典》中黄连上清丸(水丸)含量限度修订为:本品含酒大黄以总大黄酚(C15H10O4)和总大黄素(C15H10O5)的总量计，水丸每1g不得少于1.8mg;以结合蒽醌中的大黄酚(C15H10O4)和大黄素(C15H10O5)的总量计，水丸每1g不得少于0.25mg。这样有利于生产企业组织生产、降低成本，同时也不影响黄连上清丸的治疗效果;并可使该标准更客观，避免部分生产企业为了达到2010年版《中国药典》黄连上清丸的现行标准，而改变黄连上清丸(水丸)的制法。

4.2 在编纂2015年版《中国药典》时 建议将黄连上清丸中酒大黄的含量测定指标修订为控制芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚五项成分的和以及游离蒽醌，一方面与大黄药材质量标准相一致，另一方面有利于保证其功效。

［1］国家药典委员会.中华人民共和国药(一部)［M］.北京:中国医药科技出版社，2010:1066-1067.

［2］叶定江，张世臣，黄维良，等.中药炮制学［M］.上海:上海科学技术出版社，1996:140-143.

［3］侯家玉，沈映君.中药药理学［M］.北京:中国中医药出版社，2002:69-73.

［4］傅兴胜，陈 菲，刘训红，等.大黄化学成分与药理作用研究新进展［J］.中国新药杂志，2011，20(16):1534-1537.

［5］国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)［M］.北京:中国医药科技出版社，2010:22-23.

［6］瞿佐发.大黄的药理作用及临床应用［J］.陕西中医，2002，23(6):552-554.

［7］张子梅.影响大黄泻下作用的因素浅析［J］.陕西中医，2003，24(5):459.