将健康事业进行到底——记重庆莱美药业股份有限公司副总经理唐小海

本刊记者 王 辉

近日，由重庆莱美药业股份有限公司（以下简称莱美）推出的“纳米炭混悬注射液的研发与应用”被授予2013年度中国商业联合会科学技术一等奖。

此时，距离莱美开始研发纳米炭混悬注射液（商品名：卡纳琳）已经过去了15年。15年，蕴涵着莱美从诞生到上市的成长历程，也寄寓了莱美人对药物创新研发的耐心和守护。正如莱美副总经理唐小海博士所说，他们认准了的事，就一定努力去做到。

创新起步于纳米炭

唐小海真正接触到纳米炭是在日本。

1987年唐小海从华西医科大学毕业后, 被分配到四川省肿瘤医院从事肿瘤临床工作。1992年，他以研修员的身份被选派至日本国立癌症中心。1997年，他开始了第二次研修。一年期满后，被推荐至日本东京大学医学部任研究员。

“在日本，纳米炭混悬注射液就是一个医生想出来的制剂。”唐小海说，“它的机理很简单，最初的研究就是源自印第安墨水。”

该研究使用日本三菱化学株式会社的40号炭黑（CH40）为原料制备纳米炭混悬注射液，注射到局部后，将淋巴结染成黑色，达到淋巴示踪后，纳米炭随染黑的淋巴结在手术中被清除，体内停留时间短，仅用药1次，不会蓄积造成长期毒性。如今，CH40在日本比较普遍地应用于恶性肿瘤的淋巴结清扫术，还进行淋巴靶向化疗，对淋巴转移有确切疗效。而且，没有任何有关严重毒性反应的文献报告。

“但是一直以来，日本的CH40也只是院内制剂，并没有进行正规系统的新药注册研究。自日本之后，几乎没有国家进行追踪研发。”1999年，唐小海在回国期间遇到了创业初有成效的校友邱宇，一拍即合之下，加入莱美的前身成都市药友科技发展有限公司，继续研究纳米炭混悬注射液。

“天然气不完全燃烧产生的炭黑有很多杂质，甚至致癌杂质。我们要对此加以纯化。”不仅如此，他当时未竟的工作中还涉及纳米炭混悬组合物的分散问题。

“我们在日本用的机器是三辊研磨,密封性能不太好，很难达到设计要求。回来后，我们就开始改用振动磨。”虽然说得容易，唐小海他们还是经过了长时间的摸索。最初，他们与国家粉体研究中心合作，分散磨细的效果并不好，后来他们发现有一种振动磨似乎更符合要求。经过反复试验和不断改进,他们建立了一套完善的制剂生产工艺。

根据我们的身体组织结构，毛细血管的内皮细胞间隙很小，只有30～50纳米，毛细血管内还有完整的基膜，而毛细淋巴管的内皮细胞是成叠瓦式排列，细胞间隙为120～500纳米，且毛细淋巴管内的基膜是不完整的。所以，如果制成的纳米炭团粒直径能大于100纳米，就能只进入毛细淋巴管，而不进入毛细血管。“将纳米炭颗粒打入肿瘤周围，循着引流淋巴运动，就能将肿瘤的引流淋巴结显现出来。因为与人体组织结构的粉红或红色不同，我们的混悬颗粒是黑色的，帮助医生更清楚地看到淋巴组织。” 唐小海说，“但是炭黑直径只有21纳米，并且容易不断聚集，凝集成块，失去淋巴趋向性。我们通过设备和特殊工艺使之分散成五六个小颗粒组成的团粒，以满足要求。”借助振动磨分散法，他们可以使纳米炭颗粒粒径90%以上保持在150纳米。

同时，卡纳琳可将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤周围的淋巴结转移灶，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，提高疗效、减少毒副作用。

而今，莱美的纳米炭混悬注射液（商品名：卡纳琳）也成为唯一一个获得CFDA批准上市的淋巴示踪剂。

打造“品质莱美”的名牌

一个新药的研制周期有多长是不可预料的。莱美懂得这一点。从1999年成立起，公司就制定了脚踏实地的路线，仿制和创新相结合，创立优质、高效、专业的医药品牌。

自成立以来，莱美投入近2亿元用于研发，不仅建有“重庆莱美药业技术中心”和“莱美——四川大学联合实验室”，同时拥有重庆市“市级企业技术中心”和与美国上市公司美国赛金药业共同组建的“重庆市药物质量控制工程技术研究中心”。在人才配比上，拥有博士、硕士等国内外引进的专业技术人才200多人，形成了以淋巴示踪、淋巴靶向化疗和肿瘤靶向化疗的纳米药物技术为代表的自主创新研发平台，以微米、纳米分散技术及无菌原料药制备技术为代表的科研转化技术平台，和以抗感染药和特色专科用药为代表的新药仿制平台，成功申请专利359项，新药申报在重庆市乃至全国名列前茅。

然而作为创新第一箭的卡纳琳，上市后的销路并不太好，“原本定位在中心城市的大医院，但是很多大城市的医生经验足够，觉得卡纳琳可有可无。”唐小海说。当时国际上有重量的相关论文极少，没有论据佐证，莱美这样一个当时的本土非著名企业推广这样一款新药确实受到不少质疑。

转机也在悄然出现。华西医院甲乳外科主任朱精强教授在临床研究中发现，应用卡纳琳在做甲状腺癌手术时，纳米炭可以让甲状腺和周围淋巴结黑染，但甲状旁腺始终不黑染。朱精强教授把这种现象称为“纳米炭对甲状旁腺的负显影”。这为临床医生提供了一个保护甲状旁腺的简便而有效的新方法。这一重大发现推动了国内外对“卡纳琳”的了解和认识，而其年销量也有了很大突破。“现在，美国发现卡纳琳可以做载体化疗。随着国际关注度也越来越高，我们的优势就在于已经有现成的产品在市场上销售。”莱美并没有满足于既成的产品，他们还希望做出延伸和拓展。“纳米炭材料还有很多优势。”唐小海举例说，与人体自身组织相比，它对红外线的吸收率更高。在红外线的照射下，它的升温程度也更高，如果加以利用，就可以在手术前用热像仪观察到肿瘤的具体转移程度。“温度升到41～42℃时，肿瘤会凋亡，可以借此来做热疗。或者再进一步加入化疗药物升温，进行热化疗。”理想的可能性很多，现实与之的距离还很远，然而无论前方如何，莱美也愿意一试。如今，他们更多的精力放在1.1类新药果胶阿霉素研发上，该新药将阿霉素偶联上大分子,制备成纳米颗粒,使得心肌细胞不容易摄入,从而克服阿霉素固有的心脏毒性,另一方面,肿瘤细胞容易吞噬纳米颗粒,达到增效减毒的效果,希望能在不远的未来取得更深一步的进展。

与莱美的创新开拓精神相匹配的，是它不断的发展与壮大。2009年10月，莱美在深圳证券交易所创业板挂牌上市（股票代码:300006）。公司逐渐从“重庆市高新技术企业创新十强”，迈入“国家生物产业基地龙头企业”、“国家火炬计划重点高新技术企业”、“国家级创新型（试点）企业”、“中国医药研发产品线最佳工业企业”行列，成长为一家集科研、生产、销售于一体的高新技术医药企业。

自2010年起，莱美先后收购了湖南康源制药、四川禾正制药等六个全资子公司和三个控股子公司，拥有员工2069名，公司注册资金也发展到2.02亿元。在富饶的巴蜀之地，莱美将以自成一家的特色，在质量和创新的保驾护航之下，继续为了健康事业而奋斗！