尺寸排阻色谱电感耦合等离子体质谱联用研究比格犬血浆中米铂及铂代谢物形态

刘德晔 郝元斌 韩文儒 3李健 霍宗利 刘华良

1引言

目前，铂类抗癌药物有卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、米铂等＼[1～3＼]，其中米铂作为2009年在日本上市的新型铂类药物， 用于治疗肝癌＼[4～7＼]，米铂采用动脉造影技术以碘化罂粟籽油为载体，直接通过肝动脉给药，以达到定向杀灭肝癌细胞的目的，米铂的抗癌原理同其它铂类药物类似，通过生成PtDNA复合物使DNA变性细胞死亡＼[8，9＼]。

经肝动脉给药后米铂及其代谢物进入血浆的量少，为μg/L级，给血药浓度的测定带来了困难。目前，测定血浆中米铂（以铂计）的方法为电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]测定了常规用量米铂一期临床血浆中总铂含量， 得到药代动力学参数，峰值浓度为5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作为模型研究了米铂药物效果，发现顺式二氯（1R，2R）（）1，2环己二胺合铂 （DPC）是米铂在生理平衡盐水中的主要分解物。大部分铂化合物经静脉注射后在初始阶段以原型存在于血浆中，通过肝动脉给药的米铂是否与其它铂类药物相同则无法得知。前期文献中获得米铂的药代动学数据以总铂评价，但无法得知血浆中铂的具体形态，具有很大的局限性。米铂及其铂代谢物在血浆中浓度很低，需要高灵敏度的方法和仪器对其进行检测。

近年来，基于色谱电感耦合等离子体质谱联用研究食品、保健品、水质、生物样本中元素的形态得到巨大发展，以砷、汞为代表的形态分析技术最为成熟＼[12～15＼]。赵磊超等＼[16＼]用SECICPMS联用获得了体外顺铂与牛血清反应动力学参数，但因条件限制方法未用于生物体内研究和药代动力学研究，且顺铂生化特性和给药方式也与米铂有巨大差异。本研究采用SECICPMS研究了经肝动脉给药比格犬血浆中米铂及其铂代谢物的形态，细化了药物代谢过程，首次发现米铂以少量原型和4种铂代谢物的形式存在于血浆中，其中主代谢物m2含量最高。进一步研究发现， 米铂原型不与血浆蛋白结合， 以游离的形式存在于血浆，米铂原型与m2含量的比值随时间先迅速下降， 后缓慢上升， 再缓慢下降。

1引言

目前，铂类抗癌药物有卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、米铂等＼[1～3＼]，其中米铂作为2009年在日本上市的新型铂类药物， 用于治疗肝癌＼[4～7＼]，米铂采用动脉造影技术以碘化罂粟籽油为载体，直接通过肝动脉给药，以达到定向杀灭肝癌细胞的目的，米铂的抗癌原理同其它铂类药物类似，通过生成PtDNA复合物使DNA变性细胞死亡＼[8，9＼]。

经肝动脉给药后米铂及其代谢物进入血浆的量少，为μg/L级，给血药浓度的测定带来了困难。目前，测定血浆中米铂（以铂计）的方法为电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]测定了常规用量米铂一期临床血浆中总铂含量， 得到药代动力学参数，峰值浓度为5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作为模型研究了米铂药物效果，发现顺式二氯（1R，2R）（）1，2环己二胺合铂 （DPC）是米铂在生理平衡盐水中的主要分解物。大部分铂化合物经静脉注射后在初始阶段以原型存在于血浆中，通过肝动脉给药的米铂是否与其它铂类药物相同则无法得知。前期文献中获得米铂的药代动学数据以总铂评价，但无法得知血浆中铂的具体形态，具有很大的局限性。米铂及其铂代谢物在血浆中浓度很低，需要高灵敏度的方法和仪器对其进行检测。

近年来，基于色谱电感耦合等离子体质谱联用研究食品、保健品、水质、生物样本中元素的形态得到巨大发展，以砷、汞为代表的形态分析技术最为成熟＼[12～15＼]。赵磊超等＼[16＼]用SECICPMS联用获得了体外顺铂与牛血清反应动力学参数，但因条件限制方法未用于生物体内研究和药代动力学研究，且顺铂生化特性和给药方式也与米铂有巨大差异。本研究采用SECICPMS研究了经肝动脉给药比格犬血浆中米铂及其铂代谢物的形态，细化了药物代谢过程，首次发现米铂以少量原型和4种铂代谢物的形式存在于血浆中，其中主代谢物m2含量最高。进一步研究发现， 米铂原型不与血浆蛋白结合， 以游离的形式存在于血浆，米铂原型与m2含量的比值随时间先迅速下降， 后缓慢上升， 再缓慢下降。

1引言

目前，铂类抗癌药物有卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、米铂等＼[1～3＼]，其中米铂作为2009年在日本上市的新型铂类药物， 用于治疗肝癌＼[4～7＼]，米铂采用动脉造影技术以碘化罂粟籽油为载体，直接通过肝动脉给药，以达到定向杀灭肝癌细胞的目的，米铂的抗癌原理同其它铂类药物类似，通过生成PtDNA复合物使DNA变性细胞死亡＼[8，9＼]。

经肝动脉给药后米铂及其代谢物进入血浆的量少，为μg/L级，给血药浓度的测定带来了困难。目前，测定血浆中米铂（以铂计）的方法为电感耦合等离子体质谱法（ICPMS）＼[8，10，11＼]。Fujiyama等＼[10＼]测定了常规用量米铂一期临床血浆中总铂含量， 得到药代动力学参数，峰值浓度为5.3～14.2 μg/L。Mitsuharu等＼[8＼]用小白鼠作为模型研究了米铂药物效果，发现顺式二氯（1R，2R）（）1，2环己二胺合铂 （DPC）是米铂在生理平衡盐水中的主要分解物。大部分铂化合物经静脉注射后在初始阶段以原型存在于血浆中，通过肝动脉给药的米铂是否与其它铂类药物相同则无法得知。前期文献中获得米铂的药代动学数据以总铂评价，但无法得知血浆中铂的具体形态，具有很大的局限性。米铂及其铂代谢物在血浆中浓度很低，需要高灵敏度的方法和仪器对其进行检测。

近年来，基于色谱电感耦合等离子体质谱联用研究食品、保健品、水质、生物样本中元素的形态得到巨大发展，以砷、汞为代表的形态分析技术最为成熟＼[12～15＼]。赵磊超等＼[16＼]用SECICPMS联用获得了体外顺铂与牛血清反应动力学参数，但因条件限制方法未用于生物体内研究和药代动力学研究，且顺铂生化特性和给药方式也与米铂有巨大差异。本研究采用SECICPMS研究了经肝动脉给药比格犬血浆中米铂及其铂代谢物的形态，细化了药物代谢过程，首次发现米铂以少量原型和4种铂代谢物的形式存在于血浆中，其中主代谢物m2含量最高。进一步研究发现， 米铂原型不与血浆蛋白结合， 以游离的形式存在于血浆，米铂原型与m2含量的比值随时间先迅速下降， 后缓慢上升， 再缓慢下降。