重组人脑利钠肽介导氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔治疗充血性心力衰竭的疗效评价

林惠文等

【摘要】 目的 探讨重组人脑利钠肽（rhBNP）介导下治疗充血性心力衰竭（CHF）患者的疗效、安全性及短期预后。方法 86例CHF急性发作期患者随机分为rhBNP组（42例）及常规组（44例）， 常规组患者使用氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔等常规药物治疗， rhBNP组在常规组的基础上， 静脉注射rhBNP。观察两组治疗前后的临床疗效、血浆N端脑钠肽前体（NT- proBNP）浓度、血肌酐清除率及出院后患者主要心血管事件发生率的差异。结果 与治疗前比较， 两组血浆NT-proBNP 水平均明显降低， 且rhBNP组下降更为显著（P<0.05）；基础肾功能异常的CHF患者， 使用rhBNP治疗后， 血肌酐清除率改善程度明显优于使用常规治疗方案的患者（P<0.05）。同时， rhBNP组临床疗效评价总有效率92.86%， 显著高于常规组的总有效率68.18%（P<0.05）；治疗后1年内， rhBNP组总心血管不良事件发生率为9.52%， 显著低于常规组34.09%（P<0.01）。结论 rhBNP介导下治疗CHF具有良好的临床疗效， 且可以改善肾功能及降低不良心血管事件的发生率， 安全性较高。

【关键词】 充血性心力衰竭；重组人脑利钠肽；肾功能；疗效

【Abstract】 Objective To investigate the curative effect， safety and short-term prognosis of recombinant human brain natriuretic peptide （rhBNP） guided therapy in the treatment of congestive heart failure （CHF）. Methods A total of 86 cases in acute attack stage of CHF were randomly divided into rhBNP group （n=42） and conventional group （n=44）. The conventional group received conventional drug treatment， such as hydrochlorothiazide， lorsartan and metoprolol， and the The rhBNP group received additional rhBNP through intravenous injection. The changes of curative effects， concentration of plasma N terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP）， clearance rate of serum creatinine and incidences of post-discharge major adverse cardiac event of the two groups were all observed. Results Compared with initial data before treatment， concentrations of plasma NT-proBNP in both two group were significantly reduced， while the change in the rhBNP group was more obvious （P<0.05）. Among the CHF patients with renal dysfunction， the change of clearance rate of serum creatinine after rhBNP treatment was much better than the conventional treatment （P<0.05）. The total effective rate of the rhBNP group was 92.86%， which was higher than 68.18% of the conventional group （P<0.05）. Within 1 year after the treatment， the incidence of major adverse cardiac event of the rhBNP group was 9.52%， which was obviously lower than 34.09% of the conventional group （P<0.01）. Conclusion The rhBNP guided therapy in the treatment of CHF has good curative effect and high safety， and it can improve renal function and reduce incidence of major adverse cardiac event.

【Key words】 Congestive heart failure； Recombinant human brain natriuretic peptide； Renal function； Curative effect

充血性心力衰竭（congestive heart failure， CHF）是各种原因所致心脏疾病的终末阶段， 其症状与组织灌注不足、体液潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统和交感神经（SNS）系统的激活密切相关。目前研究发现， 患者在确诊后按照传统方案（联合剂+ACEI/ARB+β受体阻滞剂）积极进行治疗， CHF的1年内死亡率仍有10%， 5年内死亡率高达50%[1， 2]。脑利钠肽（brain natriuretic peptide， BNP）和N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptid， NT-proBNP）均参与心血管系统的病理生理过程[3]， 且具有强大的利钠、利尿、扩血管、降低血压和抑制RAAS和SNS系统的作用。通过重组技术和大肠杆菌的灭菌冻干方法人工合成的重组人脑利钠肽（rhBNP）与BNP有着相同的多肽结构以及生物活性， 并开始在临床试验中使用。但与利尿剂、ACEI类、ARB类或者β受体阻滞剂等联合使用时， 对CHF合并肾功能不全的患者的肾功能及预后的影响仍存在争议[4， 5]。因此， 本研究利用rhBNP介导治疗CHF， 观察CHF患者在联合使用rhBNP或常规治疗后的临床疗效、对肾功能及疾病预后的影响， 评价其安全性， 为提高CHF治疗效果提供参考依据。endprint

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2009年6月～2014年6月在本院住院治疗的CHF 急性发作期患者86例， 心功能按纽约心脏病学会（NYHA）分级标准为Ⅲ～Ⅳ级。入选患者基础疾病为冠心病、扩张型心肌病、高血压病、风湿性心脏病；排除急性心肌梗死、肝炎、肝硬化、糖尿病、尿毒症、恶性肿瘤和自身免疫性疾病。按照数字随机法分为rhBNP组42例， 平均年龄（68.71±7.16）岁， 男性比例57.14%；常规组44例， 平均年龄（66.89±6.93）岁， 男性比例59.09%。rhBNP组和常规组的患者中， 分别再按照基础肾功能情况分为基础肾功能正常和基础肾功能异常的两个亚组。两组在性别、年龄、心功能分级、基础心脏病等方面均差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治疗方案 按照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[6]的治疗方案， 两组均给予常规的利尿、扩血管、吸氧、强心等治疗， 并根据病情变化调整用药。常规组口服利尿剂氢氯噻嗪、ARB类药物氯沙坦和β受体阻滞剂美托洛尔；rhBNP 组在常规组的治疗方案基础上给予静脉注射rhBNP， rhBNP剂量：90 s匀速静脉注射冲击量1.5 ?g/kg后， 以0.0075 ?g/（kg·min）维持静脉滴注48 h。rhBNP由西藏药业成都迪诺康生物制药有限公司生产。

1. 3 临床疗效评价 治疗1周后， 根据心功能及体征情况对患者进行疗效评价。显效：心功能改善至少2 级， 呼吸困难症状消失或显著减轻， 肺部湿啰音消失或显著减少；有效：心功能改善至少1 级， 呼吸困难症状减轻， 肺部湿啰音减少；无效：心功能和以上症状均无改善， 甚至加重。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1. 4 血浆NT-proBNP 浓度及肾功能观察 患者使用rhBNP后开始记录， 每24 小时记录1次尿液总量， 每一次均采用标准量筒进行测量并记录。治疗前和连续治疗72 h后， 抽取静脉血检测NT-proBNP和血肌酐。采用Roche 公司的Elecsys2010全自动免疫分析仪电化学发光双抗体夹心免疫法测定血浆NT-proBNP浓度。血清肌酐、血清肌酐清除率使用日立全自动生化分析仪检测， 并按下列公式计算血清肌酐清除率（男）=[（140-年龄）×体重]/血肌酐×0.818；或者血清肌酐清除率（女）=[（140-年龄）×体重]/血肌酐×0.818×0.85进行计算。

1. 5 预后随访 监测患者住院期间及1个月、1年内主要心血管事件的发生率， 包括全因死亡、因再次心衰住院、其他原因再次住院、心肌梗死和心律失常等。以及使用rhBNP开始治疗后的副作用情况。

1. 6 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验， 多样本均数的比较采用单因素方差分析；计数资料以百分比（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 临床疗效的影响 治疗1周后， 两组患者呼吸困难的情况均有好转的趋势， rhBNP组充血性心力衰竭患者治疗的总有效率为92.86%（39/42）， 高于常规组总有效率68.18%（30/44）， 差异具有统计学意义（P<0.05）， 见表1。

2. 2 治疗前后血浆NT-proBNP的影响 连续治疗72 h后， 两组NT-proBNP 水平均明显降低（P<0.05）。rhBNP组从（4557.14±1369.73）pg/ml降至（1566.67±389.91）pg/ml， 常规组从（4538.64±1377.94）pg/ml降至（2425.00±735.52）pg/ml； rhBNP组的治疗后NT-proBNP浓度明显低于常规组， 下降幅度较显著（P<0.05）， 见表2。

2. 3 治疗前后对肾功能的影响 两组治疗24、48、72 h尿量差异均无统计学意义（P>0.05）， 但常规组利尿剂的用量（60.58± 20.33）mg/d显著高于rhBNP组（43.21±4.90）mg/d， 差异有统计学意义（P<0.05）。此外， 将两组患者按照基础肾功能分为4个相应的亚组， 各亚组患者经过治疗后血肌酐清除率均有不同程度的改善（P<0.05）。其中， 基础肾功能正常的观察人群中， rhBNP介导治疗的患者肌酐清除率改善程度与常规治疗患者之间的差异无统计学意义（P>0.05）；相反， 基础肾功能异常的观察人群中， rhBNP介导治疗的患者肌酐清除率改善程度明显优于常规组（P<0.05）， 见表3。

2. 4 预后及不良反应 治疗后1个月内， rhBNP组无死亡病例， 无再次心力衰竭、心肌梗死、心律失常患者。常规组中有6例患者发生不同程度的心血管意外事件， 有2例患者在住院期间死亡， 其中1例是用药结束后24 h内就因心力衰竭无法控制导致， 另1例死于突发心室颤动；其余4例患者出院后1个月内需再次入院治疗， 2例患者再次诊断为心力衰竭， 1例被确诊为心肌梗死， 1例患者出现严重心律失常， 总心血管不良事件发生率为13.64%（P<0.05）。治疗后1年内， rhBNP组总心血管不良事件发生为9.52%（4/42）， 显著低于常规组34.09%（15/44）（P<0.01）， 见表1。rhBNP治疗期间， 并未观察到rhBNP组患者出现低血压、肝肾功能损害和电解质紊乱等不良反应。

3 讨论

目前研究结果认为， 切断RAAS和SNS系统的过度兴奋性是有效预防和治疗CHF的基础。联用利尿剂、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂的治疗方案， 已证实对CHF患者的长期预后带来了明显的获益， 因此成为目前治疗CHF的基础药物。但近年在急性失代偿心力衰竭治疗中发现， 使用髓袢类和噻嗪类利尿剂可能反而进一步激活RAAS和SNS系统， 导致患者血浆肌酐水平升高；且不恰当的大量使用利尿剂， 还会导致血容量不足， 明显减少肾小球滤过率， 诱发心肾综合征[7]。为了寻求更有效治疗CHF及改善患者生活质量的方案， 国内外的学者尝试不同程度地利用BNP或者NT-proBNP联合常规药物开展治疗CHF患者的临床试验[8， 9]。本研究利用rhBNP介导氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔治疗CHF患者， 72 h内可迅速改善呼吸困难， 缓解临床症状， 总有效率高达92.90%。此外， 血浆NT-proBNP是判断急性和慢性心力衰竭的死亡和再住院发生的可靠且独立预测因子[10]， 静脉推注rhBNP 72 h后， 血浆NT-proBNP水平显著下降；同时， 治疗过程中、其后1周和1年的观察中发现， 患者不良反应发生率及心血管事件发生率均明显减少。这都提示rhBNP不仅在改善临床疗效方面有优越成效， 而且在预后方面也起到了积极的作用， 与国内外的文献报道一致[8， 9]。endprint

此外， CHF患者常常伴随着液体负荷过重， 很有可能合并不同程度的肾功能损害， 甚至有研究认为肾脏标志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最强预测因子[11]。本研究中分类观察了不同基础肾功能的CHF患者后发现， 联合使用rhBNP的患者在减少利尿剂用量的前提下， 仍维持一定的肾脏滤过率， 有效消除液体潴留。特别是合并肾功能不全的CHF患者， 在接受治疗后， 不但未造成肾脏功能损害等副作用的产生， 而且还在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。这一现象的原因可能与rhBNP可促进钠尿的排泄， 且在稳定血压的情况下， 增加肾脏灌注率， 使肾功能逐步好转有关。但值得注意的是， 若经过rhBNP治疗已达到有效的临床改善后， 仍继续大剂量的静脉滴注rhBNP， 或者不及时调整利尿剂用量， 仍继续联合使用高剂量利尿剂治疗， 均有可能导致肾功能受损以及血管收缩引起的血压下降， 增加短期死亡率[12]。

综上所述， rhBNP介导氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔治疗CHF， 可明显改善患者临床症状， 减少不良心血管事件的发生率， 对肾功能有一定的保护作用， 安全可靠， 值得推广。若进一步加大样本的观察量以研究验证其疗效及安全性后， 有望成为CHF治疗的另一有效途径。

参考文献

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[12] Nakagawa Y， Nishikimi T， Kuwahara K， et al. The effects of super-flux （high performance） dialyzer on plasma glycosylated pro-B-type natriuretic peptide （proBNP） and glycosylated N-Terminal proBNP in end-stage renal disease patients on dialysis. Plos One， 2014， 9（3）：92314.

[收稿日期：2014-07-07]endprint

此外， CHF患者常常伴随着液体负荷过重， 很有可能合并不同程度的肾功能损害， 甚至有研究认为肾脏标志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最强预测因子[11]。本研究中分类观察了不同基础肾功能的CHF患者后发现， 联合使用rhBNP的患者在减少利尿剂用量的前提下， 仍维持一定的肾脏滤过率， 有效消除液体潴留。特别是合并肾功能不全的CHF患者， 在接受治疗后， 不但未造成肾脏功能损害等副作用的产生， 而且还在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。这一现象的原因可能与rhBNP可促进钠尿的排泄， 且在稳定血压的情况下， 增加肾脏灌注率， 使肾功能逐步好转有关。但值得注意的是， 若经过rhBNP治疗已达到有效的临床改善后， 仍继续大剂量的静脉滴注rhBNP， 或者不及时调整利尿剂用量， 仍继续联合使用高剂量利尿剂治疗， 均有可能导致肾功能受损以及血管收缩引起的血压下降， 增加短期死亡率[12]。

综上所述， rhBNP介导氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔治疗CHF， 可明显改善患者临床症状， 减少不良心血管事件的发生率， 对肾功能有一定的保护作用， 安全可靠， 值得推广。若进一步加大样本的观察量以研究验证其疗效及安全性后， 有望成为CHF治疗的另一有效途径。

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此外， CHF患者常常伴随着液体负荷过重， 很有可能合并不同程度的肾功能损害， 甚至有研究认为肾脏标志物（如尿素氮、肌酐等）是CHF死亡率的最强预测因子[11]。本研究中分类观察了不同基础肾功能的CHF患者后发现， 联合使用rhBNP的患者在减少利尿剂用量的前提下， 仍维持一定的肾脏滤过率， 有效消除液体潴留。特别是合并肾功能不全的CHF患者， 在接受治疗后， 不但未造成肾脏功能损害等副作用的产生， 而且还在一定程度上提高患者的血清肌酐清除率。这一现象的原因可能与rhBNP可促进钠尿的排泄， 且在稳定血压的情况下， 增加肾脏灌注率， 使肾功能逐步好转有关。但值得注意的是， 若经过rhBNP治疗已达到有效的临床改善后， 仍继续大剂量的静脉滴注rhBNP， 或者不及时调整利尿剂用量， 仍继续联合使用高剂量利尿剂治疗， 均有可能导致肾功能受损以及血管收缩引起的血压下降， 增加短期死亡率[12]。

综上所述， rhBNP介导氢氯噻嗪、氯沙坦和美托洛尔治疗CHF， 可明显改善患者临床症状， 减少不良心血管事件的发生率， 对肾功能有一定的保护作用， 安全可靠， 值得推广。若进一步加大样本的观察量以研究验证其疗效及安全性后， 有望成为CHF治疗的另一有效途径。

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[12] Nakagawa Y， Nishikimi T， Kuwahara K， et al. The effects of super-flux （high performance） dialyzer on plasma glycosylated pro-B-type natriuretic peptide （proBNP） and glycosylated N-Terminal proBNP in end-stage renal disease patients on dialysis. Plos One， 2014， 9（3）：92314.

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