重组组织型纤溶酶原激活剂早期静脉溶栓治疗高龄急性脑梗死疗效探讨

黄炎青++++++陈仁智++++++刘彩霞

[摘要] 目的 探讨高龄脑梗死患者经静脉应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗的有效性和安全性。方法 将60例年龄≥75岁的老年脑梗死患者随机分为溶栓治疗组30例和常规治疗组30例，溶栓组给予重组组织型纤溶酶原激活剂0.9 mg/kg，1/10静脉推注，余9/10加入生理盐水100 mL中1 h内静脉滴注，溶栓24 h后应用阿司匹林和低分子肝素钙。常规对照组只应用阿司匹林和低分子肝素钙。结果 溶栓组总有效率为83.3%，常规治疗组总有效率为46.7%，两组患者疗效差异有统计学意义（P=0.003）；溶栓组不良反应率高于常规治疗组，但差异无统计学意义（P=0.228）。 结论 早期静脉应用rt-PA治疗急性高龄脑梗死患者的疗效安全有效，能显著提高患者的生存质量。

[关键词] 高龄脑梗死；重组组织型纤溶酶原激活剂；溶拴治疗

[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）07（b）-0120-03

急性脑梗死是一种常见的严重脑血管事件，其致死、致残率较高。随着老年化社会的到来，高龄人口的比重不断增加，急性脑梗死的发病率和致死、致残率不断攀升，给社会及患者家庭带来了沉重的负担。如何积极有效地治疗急性脑梗死不但是亟待解决的医学问题，也是一个严重的社会问题，现有文献表明[1-3]，早期进行静脉溶栓是一种积极有效的治疗方法，能够快速解除脑血管闭塞状态，重建脑部血液循环，恢复脑组织的血液灌注。然而对于高龄患者的早期静脉溶栓治疗，目前国内相关研究较少。为研究在高龄急性脑梗死患者中早期静脉溶栓的有效性和安全性，该研究选择了该院2009年1月—2013年8月之间发病时间4.5 h内的高龄（≥75）急性脑梗死患者60例，予以静脉应用rt-PA溶栓治疗，取得了良好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例全部来源于包头医学院神经内科住院收治的经CT或MRI确诊为急性脑梗死的高龄患者60例，按照简单随机化分组的方法，使用随机数字表将60例患者随机等分到溶栓治疗组和常规治疗组中。同时做好随机分配方案的隐藏，首先由此研究项目内有经验的医师确定受试对象合格后，电话通知非此研究项目中的另1名工作人员应用中心随机系统记录下该患者的基本情况并进行分组，然后再通知研究医师该受试对象的分组情况以消除选择性偏倚。所有治疗方案均获得患者及其近亲属的知情同意，并报医院伦理委员会批准通过。

研究中总计60例患者，其中溶栓治疗组男性16例，女性14例，常规治疗组男性和女性各为15例；全部患者年龄75～80岁，中位年龄78岁，其中溶栓治疗组（78.3±11.3）岁，常规治疗组（75.6±10.4）岁。发病至就诊时间方面，溶栓治疗组为（3.3±1.5） h，而常规治疗组为（2.9±2.3） h。两组患者在年龄分布、病程、性别构成方面差异无统计学意义（t年龄=0.680，P年龄=0.430；t病程=1.633，P病程=0.186；χ2性别=0.067，P性别=0.796），两组患者具备临床可比性。

1.2 入组及排除标准

①所有患者均经头颅MRI-DWI证实有明确的新鲜脑梗死灶。②NIHSS评分≥5分。③发病时间<4.5h。④血压控制在180/100 mmHg以下。⑤患者或家属同意溶栓并签署溶栓治疗知情同意书。排除标准：①有近期颅内出血史；②有出血倾向或者有出血性疾病史；③血小板计数<100×109/L；④有严重的心，肝、肾功能不全的病史。⑤近3个月有脑梗死或心肌梗死病史；⑥近期有消化道出血、手术、创伤等；⑦正在使用抗凝剂；⑧休克、昏迷及未能控制的高血压，血压≥180/100 mmHg；⑨正在使用抗凝剂者[4-5]。

1.3 治疗方法

溶栓治疗组：给予重组组织型纤溶酶原激活剂（商品名：爱通立，生产厂家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG，注册证号：S20110051，批号：09A13E）0.9 mg/kg，1/10静脉推注，余9/10加入生理盐水100 mL中1 h内静脉滴注，溶栓24 h后应用阿司匹林0.3 g（国药准字H31020143， 上海信谊黄河制药有限公司，批号20090136）和低分子肝素钙2 mL（国药准字H20060190，深圳赛保尔生物药业有限公司，批号080713），每日保持该剂量，连续用药30 d。对照组只应用同剂量阿司匹林和低分子肝素钙，治疗时间同治疗组。两组患者在用药前后及用药期间均予以监测凝血剂血小板数值，同时对症支持治疗、营养脑细胞以及必要的康复训练。

1.4 疗效评价标准

根据1995年第4届全国脑血管学术会议通过的“脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准”进行患者预后判断，分为基本痊愈、显著有效、有效、无变化和恶化5个等级，总有效率=（基本痊愈+显著有效+有效）/该组样本量。

1.5 统计方法

使用SPSS 16.0软件包对相关数据进行统计学处理，计量数据采用均数±标准差（x±s）表示，用t检验进行比较，治疗前后数据采用配对t检验。计数资料采用例数或百分比表示，采用χ2检验进行统计学处理。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效评价

两组患者均进行规范化治疗30 d，记录治疗前后相关数据进行比较分析。溶栓治疗组总有效率为83.3%，传统对照治疗组总有效率46.7%，组间比较疗效差异有显著统计学意义（χ2=8.864，P=0.003）。见表1。

2.2 两组患者不良反应率的比较

两组患者在治疗过程中部分病例出现不同程度的不良反应，主要表现为不同部位的出血，溶栓治疗组为16.7%（5/30例），传统对照治疗组为6.7%（2/30例），组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）；所有患者不良反应症状均较轻，患者经对症处理后均顺利完成治疗。见表2。endprint

3 讨论

血栓形成被认为是脑梗死的基本机制之一，超早期溶栓被认为是迅速开通闭塞脑血管最为有效的措施。Berger等[6]通过实验证明，早期进行积极有效的溶栓治疗能够使闭塞的血管尽早开放，尽快恢复脑组织血流灌注，使得处于半暗带的可逆状态的脑细胞得以挽救，缩小了脑梗死面积。

目前临床上常见的溶栓药物有链激酶（SK）、尿激酶（UK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）等。SK和UK作为非选择性纤维蛋白溶解剂，对高龄患者而言，因并发症较高使其临床应用受到一定程度地限制。rt-PA是一种选择性纤维蛋白溶解剂，其对血栓内的纤溶酶原亲和力较强，而对血液循环中的纤溶酶原亲和力较小，从而避免了全身性出血这一严重的并发症[7]。rt-PA是唯一被欧美国家经多中心临床试验证实并推荐用于治疗缺血性脑卒中的溶栓药物[8]。

溶栓治疗在我国临床实践中应用较为广泛，但文献报道多集中于尿激酶的应用研究，有关研究表明，尿激酶的纤溶活性和剂量成正相关，大剂量应用尿激酶明显增加了出血的风险。但方莉伟等通过小剂量尿激酶的应用研究表明，小剂量尿激酶溶栓基本治愈率则低于大剂量溶栓[9]。这一矛盾在一定程度上限制了溶栓治疗的积极应用。为解决这一矛盾，尝试使用新型选择性纤维蛋白溶解剂rt-PA进行超早期静脉溶栓治疗，分析其是否能在取得良好疗效的同时获得更好的安全性。

该研究结果显示，溶栓治疗组临床有效率明显优于传统治疗组，差异有统计学意义（P<0.05），可以认为rt-PA超早期静脉溶栓治疗高龄急性脑梗死患者可以显著提高患者的痊愈率、显著有效率和有效率，提高了患者的生存质量。出血是脑梗死患者进行溶栓治疗最为常见的并发症，对高龄患者而言，这个矛盾更为突出，本研究中，所有患者均位于75～80岁，中位年龄78岁，溶栓治疗组和传统治疗组不良反应发生率分别为16.5%和6.6%，但差异无统计学意义（P>0.05），并且所有患者不良反应均较轻，经积极治疗后均顺利完成治疗，说明超早期进行rt-PA溶栓治疗具有良好的安全性。

综上所述，超早期应用rt-PA超早期静脉溶栓治疗是治疗高龄急性脑梗死患者安全有效的方法，值得在临床上进一步推广应用。但是由于溶栓治疗时间较为紧迫以及药物较为昂贵，往往也限制了rt-PA超早期静脉溶栓在临床中的应用。因此，我们在未来的工作中一方面在急诊工作中需要有一支经验丰富的神经科医师给与患者及时准确的判断以免延误溶栓治疗时间，另一方面也应该做好积极有效的宣传工作，防止患者或家属因过分担心药物价格和并发症的危险性而耽误溶栓治疗。

[参考文献]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 张文婷，张敏，徐文安，等.大动脉粥样硬化性脑梗死患者阿司匹林抵抗与脑梗死复发的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉伟，郭浩杰，刘洪波，等.小剂量尿激酶治疗超溶栓时间窗急性脑梗死的疗效观察[J].临床合理用药，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint

3 讨论

血栓形成被认为是脑梗死的基本机制之一，超早期溶栓被认为是迅速开通闭塞脑血管最为有效的措施。Berger等[6]通过实验证明，早期进行积极有效的溶栓治疗能够使闭塞的血管尽早开放，尽快恢复脑组织血流灌注，使得处于半暗带的可逆状态的脑细胞得以挽救，缩小了脑梗死面积。

目前临床上常见的溶栓药物有链激酶（SK）、尿激酶（UK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）等。SK和UK作为非选择性纤维蛋白溶解剂，对高龄患者而言，因并发症较高使其临床应用受到一定程度地限制。rt-PA是一种选择性纤维蛋白溶解剂，其对血栓内的纤溶酶原亲和力较强，而对血液循环中的纤溶酶原亲和力较小，从而避免了全身性出血这一严重的并发症[7]。rt-PA是唯一被欧美国家经多中心临床试验证实并推荐用于治疗缺血性脑卒中的溶栓药物[8]。

溶栓治疗在我国临床实践中应用较为广泛，但文献报道多集中于尿激酶的应用研究，有关研究表明，尿激酶的纤溶活性和剂量成正相关，大剂量应用尿激酶明显增加了出血的风险。但方莉伟等通过小剂量尿激酶的应用研究表明，小剂量尿激酶溶栓基本治愈率则低于大剂量溶栓[9]。这一矛盾在一定程度上限制了溶栓治疗的积极应用。为解决这一矛盾，尝试使用新型选择性纤维蛋白溶解剂rt-PA进行超早期静脉溶栓治疗，分析其是否能在取得良好疗效的同时获得更好的安全性。

该研究结果显示，溶栓治疗组临床有效率明显优于传统治疗组，差异有统计学意义（P<0.05），可以认为rt-PA超早期静脉溶栓治疗高龄急性脑梗死患者可以显著提高患者的痊愈率、显著有效率和有效率，提高了患者的生存质量。出血是脑梗死患者进行溶栓治疗最为常见的并发症，对高龄患者而言，这个矛盾更为突出，本研究中，所有患者均位于75～80岁，中位年龄78岁，溶栓治疗组和传统治疗组不良反应发生率分别为16.5%和6.6%，但差异无统计学意义（P>0.05），并且所有患者不良反应均较轻，经积极治疗后均顺利完成治疗，说明超早期进行rt-PA溶栓治疗具有良好的安全性。

综上所述，超早期应用rt-PA超早期静脉溶栓治疗是治疗高龄急性脑梗死患者安全有效的方法，值得在临床上进一步推广应用。但是由于溶栓治疗时间较为紧迫以及药物较为昂贵，往往也限制了rt-PA超早期静脉溶栓在临床中的应用。因此，我们在未来的工作中一方面在急诊工作中需要有一支经验丰富的神经科医师给与患者及时准确的判断以免延误溶栓治疗时间，另一方面也应该做好积极有效的宣传工作，防止患者或家属因过分担心药物价格和并发症的危险性而耽误溶栓治疗。

[参考文献]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 张文婷，张敏，徐文安，等.大动脉粥样硬化性脑梗死患者阿司匹林抵抗与脑梗死复发的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉伟，郭浩杰，刘洪波，等.小剂量尿激酶治疗超溶栓时间窗急性脑梗死的疗效观察[J].临床合理用药，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint

3 讨论

血栓形成被认为是脑梗死的基本机制之一，超早期溶栓被认为是迅速开通闭塞脑血管最为有效的措施。Berger等[6]通过实验证明，早期进行积极有效的溶栓治疗能够使闭塞的血管尽早开放，尽快恢复脑组织血流灌注，使得处于半暗带的可逆状态的脑细胞得以挽救，缩小了脑梗死面积。

目前临床上常见的溶栓药物有链激酶（SK）、尿激酶（UK）和重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）等。SK和UK作为非选择性纤维蛋白溶解剂，对高龄患者而言，因并发症较高使其临床应用受到一定程度地限制。rt-PA是一种选择性纤维蛋白溶解剂，其对血栓内的纤溶酶原亲和力较强，而对血液循环中的纤溶酶原亲和力较小，从而避免了全身性出血这一严重的并发症[7]。rt-PA是唯一被欧美国家经多中心临床试验证实并推荐用于治疗缺血性脑卒中的溶栓药物[8]。

溶栓治疗在我国临床实践中应用较为广泛，但文献报道多集中于尿激酶的应用研究，有关研究表明，尿激酶的纤溶活性和剂量成正相关，大剂量应用尿激酶明显增加了出血的风险。但方莉伟等通过小剂量尿激酶的应用研究表明，小剂量尿激酶溶栓基本治愈率则低于大剂量溶栓[9]。这一矛盾在一定程度上限制了溶栓治疗的积极应用。为解决这一矛盾，尝试使用新型选择性纤维蛋白溶解剂rt-PA进行超早期静脉溶栓治疗，分析其是否能在取得良好疗效的同时获得更好的安全性。

该研究结果显示，溶栓治疗组临床有效率明显优于传统治疗组，差异有统计学意义（P<0.05），可以认为rt-PA超早期静脉溶栓治疗高龄急性脑梗死患者可以显著提高患者的痊愈率、显著有效率和有效率，提高了患者的生存质量。出血是脑梗死患者进行溶栓治疗最为常见的并发症，对高龄患者而言，这个矛盾更为突出，本研究中，所有患者均位于75～80岁，中位年龄78岁，溶栓治疗组和传统治疗组不良反应发生率分别为16.5%和6.6%，但差异无统计学意义（P>0.05），并且所有患者不良反应均较轻，经积极治疗后均顺利完成治疗，说明超早期进行rt-PA溶栓治疗具有良好的安全性。

综上所述，超早期应用rt-PA超早期静脉溶栓治疗是治疗高龄急性脑梗死患者安全有效的方法，值得在临床上进一步推广应用。但是由于溶栓治疗时间较为紧迫以及药物较为昂贵，往往也限制了rt-PA超早期静脉溶栓在临床中的应用。因此，我们在未来的工作中一方面在急诊工作中需要有一支经验丰富的神经科医师给与患者及时准确的判断以免延误溶栓治疗时间，另一方面也应该做好积极有效的宣传工作，防止患者或家属因过分担心药物价格和并发症的危险性而耽误溶栓治疗。

[参考文献]

[1] Ren ST， Long LH， Wang M， et al. Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6h cerebral thrombosis rabbit model [J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis， 2012， 33（1）：74-81.

[2] Singh AK， Agarwal S， Satyarthi S， et al. Comparison of thrombolytic therapy for prosthetic valve thrombosis at the mitral and aortic position [J]. Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery ， 2011， 27（3）：114-118.

[3] Sillanpaa N， Saarinen JT， Rusanen H， et al. The clot burden score， the Boston Acute Stroke Imaging Scale， the cerebral blood volume ASPECTS， and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy [J].Neuroradiology， 2012， 54（7）：663-672.

[4] 张文婷，张敏，徐文安，等.大动脉粥样硬化性脑梗死患者阿司匹林抵抗与脑梗死复发的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2013，15（10）：1011-1014.

[5] 脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.

[6] Berger C， Fiorelli M， Steiber T， et al. Hemorrhagic transformation of ischemic brain tissue： asymptomatic or symptomatic[J].Storke， 2001，32（4）：1330-1335.

[7] Crumrine RC， Marder VJ， Taylor GM， et al.Safety evaluation of a recombinant plasmin derivative lacking kringles 2-5 and rt-PA in a rat model of transient ischemic stroke[J].Experimental & Translational Stroke Medicine， May 2012， 12（3）：10.

[8] Casolla B，Bodenant M，Girot M， et al. Intra-hospital delays in stroke patients treated with rt-PA： impact of preadmission notification [J].Journal of Neurology， 2013， 260（2）：635-639.

[9] 方莉伟，郭浩杰，刘洪波，等.小剂量尿激酶治疗超溶栓时间窗急性脑梗死的疗效观察[J].临床合理用药，2013，6（5）：10-11.

（收稿日期：2014-04-15）endprint