氟维司群治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安全性

张彦 王军华 孙红 张忠新 张星霖 韩真真 袁胜利

内分泌治疗是受体阳性晚期乳腺癌的常用治疗手段。常用药物包括：①选择性雌激素受体, 如他莫昔芬(TAM), 该药是经典的内分泌治疗药物。②芳香化酶抑制剂, 代表性药物阿那曲唑、来曲唑, 对绝经后MBC有较好疗效。③雌激素受体(ER)拮抗剂及受体下调剂,代表性药物氟维司群(FUL),和ER结合后即可以阻断ER信号传导通路, 又迅速下调和降解肿瘤ER, 且无雌激素样作用［1］。 由于其独特的作用机制,氟维司群在晚期乳腺癌内分泌治疗中也是一个可行的选择。本文分析本院 2011 年以来应用氟维司群的24例患者的资料,评价其应用于晚期乳腺癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2011年9月～2013年9月, 本院收治的24例接受氟维司群治疗的转移性乳腺癌患者的临床资料。全组患者体力状况(ECOG)评分0～2分, 原发肿瘤均经病理确诊为乳腺癌, 转移灶经X线、CT、MR或骨ECT等证实。全组中位年龄：57岁(44～70岁)。中位DFS： 38个月(20～97个月)。22例术后辅助内分泌治疗, 2例未辅助治疗。复发转移后氟维司群初始治疗3例, 非初始治疗19例,解救内分泌治疗包括三苯氧胺(TAM)、抗炎药(AI)、孕激素、丙酸睾丸酮等, 解救内分泌线数1～5线, 中位3线。自然绝经21例, 卵巢去势1例, 绝经前2例。内脏转移18例, 骨及软组织转移6例。具体基线特征见表1。

表1 24例患者的基线特征(n, %)

1.2 治疗方法 24例患者氟维司群250 mg负荷剂量, 即0、14、28 d各肌内注射250 mg, 随后每28天肌内注射250 mg 1次。绝经前患者联合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次, 每4周随访1次, 每8周评价疗效1次, 直至病情进展或出现不可耐受的毒性。

1.3 疗效及毒性评价标准 按照实体瘤的疗效评价标准(RECIST)对疗效进行评价。①完全缓解(complete remission , CR) ：所有目标病灶消失；②部分缓解(partial remission, PR)：基线病灶长径总和缩小≥30% ；③疾病进展(progressive disease , PD)：基线病灶长径总和增加≥20% 或出现新病灶；④稳定(stable disease , SD)：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD。主要研究终点为TTP(氟维司群治疗开始到肿瘤进展的时间)。次要终点包括客观有效率(objective response rate , ORR), 临床获益率(clinical benefit response rate, CBR)CR、PR或SD≥24周为临床获益。

1.4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件对数据进行统计学分析。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效 客观有效率8.3%(2/24), 临床获益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全缓解0例 , 部分缓解2例,疾病稳定4例, 疾病进展18例。中位疾病进展时间(TTP)4.4个月。

2.2 疗效的影响因素 由表2可知, CBR与DFS及解救治疗线数有关, 而年龄、ER、PR表达状态、是否有内脏转移与氟维司群的TTP无关。6例临床获益的患者均是DFS>2年,3线以内治疗的CBR 50.0%, 而3线以上者只有7.1%。

表2 疗效的影响因素

2.3 不良反应 本组研究中, 最常见的不良反应是潮热41.6%(10/24)、乏力33.3%(8/24)、肌肉关节骨骼疼痛12.5%(3/24)、注射部位疼痛不适16.7%(4/24)、肝功能损伤8.3%(2/24)。值得一提的是, 本组中出现了1例青光眼4.2%(1/24)。

3 讨论

氟维司群是一种新型的雌激素受体拮抗剂, 具有如下特点：①无部分雌激素受体激动作用, 和ER结合后可以阻断ER信号传导通路, 迅速下调和降解肿瘤ER, 同时也使PR的表达水平明显下调；②肿瘤中ER的下调具有剂量依赖性。关于用氟维司群治疗晚期乳腺癌患者一直存在的关键问题是, 它作为几线替代治疗的效果最佳。目前的临床研究证实,氟维司群在一线解救治疗与他莫西芬疗效相当［2］, TAM治疗失败后疗效与非甾体AI相当［3］, 非甾体AI治疗失败后疗效与甾体类AI相当［4］。国内有学者对氟维司群治疗转移性乳腺癌进行了研究［5,6］。本文总结了24例受体阳性晚期乳腺癌患者接受氟维司群治疗后的疗效, 客观有效率 8.3%(2/24),临床获益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全缓解0例、部分缓解2例, 疾病稳定4例, 疾病进展18例。中位疾病进展时间4.4个月。与国内外研究结果类似。检验结果显示, 患者的术后DFS、氟维司群解救治疗的线数等是影响氟维司群疗效的重要因素。有研究也证实, 氟维司群一线治疗的TTP较二线治疗更长, TTP分别为12个月和6个月［7］。Robertson等［8］进行了氟维司群治疗原癌基因人类表皮生长因子受体2 Her-2过表达激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床研究, 共102例患者入组, 临床获益率为 42%, 有内脏转移者的临床获益率为40%, 该研究提示, 对于Her-2过表达且激素受体阳性晚期乳腺癌患者氟维司群有较好的疗效。本组Her-2过表达3例, 与曲妥珠单抗联合应用后CBR 32%结果类似。但结果差异无统计学意义, 可能与样本量小有关。氟维司群的最佳剂量也是值得探讨的问题。药代动力学显示,氟维司群激素受体下调作用具有剂量依赖性。FINDER研究比较了氟维司群250 mg/月, 但首月增加负荷剂量及每月500 mg在MBC二线治疗的疗效。主要研究终点ORR,次要研究终点TTP, 结果显示, 在亚洲人群中, 3组疗效无差异［9］,在西方人群中, 500 mg剂量组在ORR及TTP均优于250 mg组［10］。CONFIRM研究比较了氟维司群500 mg与250 mg的疗效, 主要研究终点是TTP, 结果发现500 mg组TTP为6.5个月, 250 mg组5.5个月, 差异有统计学意义［11］。最近刚刚公布了对总生存期(OS)的结果, 250 mg组22.3个月, 500 mg组26.4个月, 两组差异有统计学意义［12］。上述研究显示,500 mg剂量氟维司群疗效更好。本研究入组时CONFIRM研究对OS的结果尚未公布, 入组患者均为250 mg负荷剂量组,现已停止入组250 mg组。

氟维司群与AI联合应用能否提高疗效也是研究者关注的热点。从理论上讲, 绝经后女性应用AI后雌激素水平降低,氟维司群与雌激素竞争性结合阻断并降解ER, 两药联合可能具有协同效应。SWOG 0226比较了氟维司群250 mg负荷剂量联合阿那曲唑与单用阿那曲唑, 发现特定的患者可能有TTP(15 VS 13.5)和OS(47.7 VS 41.3)获益［13］。而FACT研究也比较氟维司群联合阿那曲唑, 与单用阿那曲唑用于一线解救治疗, 在 TTP(10.8 VS 10.2)和 3年总生存率(37.8 VS 37.2)上两组并无显著性差异［14］。SOFEA研究提示非甾体类AI失败后, 联合组与单药及依西美坦三组PFS(4.4 VS 4.8 VS 3.4)及OS无差异［15］。本研究有2例联合阿那曲唑, 1例SD 50周,提示联合用药可能会有获益。

氟维司群不良反应轻, 主要以潮热、乏力、肌肉关节疼痛为主要表现, 与其他内分泌治疗药物相似。值得注意的是,本研究中出现1例青光眼, 既往未见类似报道, 具体导致青光眼的机制未明。

总之, 氟维司群是治疗受体阳性转移性乳腺癌患者的有效内分泌治疗药物, 且安全性较好, 是MBC内分泌治疗的新选择。

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