2型糖尿病患者下肢动脉病变与血脂APN、IL-6及hs-CRP的关系研究

程丽霞

糖尿病是目前临床最为常见的一种内分泌疾病, 其外周血管、脑血管、冠脉及微血管病变等并发症已经成为糖尿病患者致残、致死的主要原因［1］。大量研究表明胰岛素抵抗及炎症因子对于糖尿病外周血管病变等并发症的发生起着重要的作用。本试验旨在通过对2型糖尿病下肢动脉病变患者血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、脂联素(APN)及血脂等指标的检测, 探讨其与2型糖尿病下肢动脉病变之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例选取2011年3月～2013年3月在我院内分泌科诊断治疗的2型糖尿病患者62例和30例在我院健康体检者进行研究。62例患者中男性33例、女性29例, 平均年龄(56±1.14)岁, 病程6.5～37年。合并高血压54例、冠状动脉粥样硬化性心脏病48例、慢性肺心病9例、慢性胃溃疡4例、脑梗死23例。根据踝肱动脉指数(ABI)的水平将患者分为下肢动脉病变组(PAD组)和非PAD组。PAD组31例(男性17例、女性14例), 非PAD组31例(男性16例、女性15例)和正常对照组30例(男性15例、女性15例), 平均年龄(55±1.48)岁。三组患者的性别、年龄、症状、病程、基础病等一般资料基线统计, 差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准［2,3］所有纳入病例均符合1999年WHO制订的糖尿病的诊断标准、2005年国际糖尿病联盟(IDF)糖尿病诊断标准及Mogensen糖尿病外周血管病的诊断标准。入选的糖尿病下肢动脉病变患者均为初次发现和治疗。同时排除其他如严重感染、原发性高血压、心衰、急(慢)性肾炎、酮症酸中毒、恶性肿瘤、精神失常及其他造血功能障碍的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 指标采集 PAD组、非PAD组和正常对照组均测量血压、体质量指数和腰围, 测定脂联素、白细胞介素-6、超敏C-反应蛋白及空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂谱［ (胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)］及ABI。

1.3.2 指标测定方法 所有研究对象于入院当日测定血压、体质量指数、腰围。次日清晨空腹采集静脉血, 测定FBG、HbA1c 、hs-CRP、IL-6、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。其中, FBG、HbA1c 、TC、TG、HDL-C、LDL-C 采用全自动血液生化分析仪测定；hs-CRP采用免疫散射比浊法检测；IL-6采用放射免疫分析法测定。APN测定:采用放射免疫法。ABI采用VS-1000多普勒血流探测仪测定, 双侧ABI中有一项<0.9, 即入选下肢动脉病变组(PAD组), ABI均≥0.9者入选非PAD组。

1.3.3 多普勒检查 PAD组患者经彩色多普勒检查双下肢动脉, 包括股动脉、腘动脉以及胫动脉(胫前、胫后动脉)。观察动脉内膜有无斑块、管腔有无狭窄、狭窄位置及程度［4］。

1.4 观察指标 观察三组纳入患者的脂联素(APN)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)及空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)的水平。

1.5 统计学方法 试验数据采用SPSS13.0统计, 计量资料采用均数±标准差(±s)表示, 采用t检验; 计数资料用率(%)表示, 采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组间血脂、血糖及糖化血红蛋白比较 2型糖尿病非PAD组、PAD组患者血清FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C较对照组差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。PAD组与非PAD组患者比较差异无统计学意义(P>0.05)。具体结果见表1。

2.2 三组患者APN、IL-6、hs-CRP的比较 2型糖尿病非PAD、PAD组患者hs-CRP、IL-6显著高于正常对照组(P<0.01)。APN较对照组显著降低差异有统计学意义(P<0.01)。PAD组hs-CRP、IL-6数值较非PAD组升高, 二组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。APN较非PAD组显著降低差异有统计学意义(P<0.01)。具体结果见表2。

表1 对照组、非PAD组、PAD组三组血脂、血糖及糖化血红蛋白比较(±s)

表1 对照组、非PAD组、PAD组三组血脂、血糖及糖化血红蛋白比较(±s)

注： 与对照组比较a, P<0.05, b, P<0.01, 与非PAD组比较c, P>0.05

组别 例数 FPG (mmol/L) HbAlc(mmol/L) TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)对照组 30 4.73±1.06 5.57±1.39 4.69±0.53 1.75±0.36 1.89±0.57 1.86±0.39 PAD 组 31 11.37±1.62bc 9.53±1.52bc 6.37±0.81ac 3.02±0.52bc 1.02±0.39ac 3.63±0.41ac非 PAD 组 31 9.36±1.58b 9.68±1.46b 5.48±0.93a 2.47±0.48a 1.36±0.48a 2.62±0.45a

表2 对照组、非PAD组、PAD组APN、IL-6、hs-CRP的比较(±s)

表2 对照组、非PAD组、PAD组APN、IL-6、hs-CRP的比较(±s)

注： 与对照组比较a, P<0.01, 与非PAD组比较b, P<0.05, c, P<0.01

组别 例数 hs-CRP(ng/L)IL-6(ng/L)APN(mg/L)对照组 30 2.54±1.03 6.27±1.05 12.18±1.35 PAD 组 31 19.38±1.76ab 16.86±1.34ac 4.37±1.46ac非PAD组 31 16.75±1.82a 11.29±1.48a 8.52±1.39a

2.3 PAD组患者经彩色多普勒检查结果分析 PAD组患者经彩色多普勒检查双下肢动脉管腔的硬化斑块、狭窄、闭塞的发生率明显高于对照组(P<0.05), 具体结果见表3。

表3 对照组和PAD组患者经彩色多普勒检查结果分析［n(%)］

3 讨论

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能减退是2型糖尿病起病的主要环节和关键因素［5］。炎症学说认为, 炎症因子在胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤的发生、发展中起着重要的作用,炎症因子是胰岛素抵抗的触发因素和基本病理机制, 所以,许多医学工作者把糖尿病称之为先天性免疫和低度慢性炎症性疾病。研究显示, 由脂肪细胞分泌的促炎性细胞因子如hs-CRP和IL-6等是引起胰岛素抵抗的主要原因, 在糖尿病及血管并发症的发生、发展中起着重要作用。

IL- 6是由多种细胞合成的一种多肽糖蛋白, 具有高度的生物学活性。主要的生理作用是调节免疫应答和作为炎性因子参与炎性反应, 与神经递质及内分泌激素等一起调节胰岛β细胞的分化、生长和分泌［6］。hs-CRP是一种非特异性的炎性反应因子, 由炎性淋巴因子IL- 6、IL-1 等刺激肝脏细胞合成的一种炎性反应蛋白, 是炎性反应最敏感的指标之一。2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足, 引起高血糖, 长期持久的高血糖状态可以促进IL-6等炎性因子的分泌, 大量炎性因子作用肝脏使hs-CRP的生成增加, 进一步降低胰岛素的敏感性, 在一定程度上加重糖尿病病情［7］。同时, hs-CRP还可以通过多种途径参与和引起动脉粥样硬化及血管的病变, 缩短了糖尿病血管并发症自然出现的时程。可见, 动脉粥样硬化其实是一种慢性炎症增生性疾病［8］。本试验表明2型糖尿病非PAD、PAD组患者的hs-CRP、IL-6水平显著高于正常对照组(P<0.01), 提示hs-CRP和IL- 6 参与了糖尿病及其血管病变并发症的发生和发展。

脂联素(APN)是1999年由Scherer等发现的一种由脂肪细胞分泌的肽类, 之后Arita 等将其命名为Adiponectin(APN)。现在研究显示, APN由244 个氨基酸构成的, 有脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)两种亚型, 通常以三聚体、六聚体和寡聚复合体形式存在于人体的血浆中。它与糖尿病及其并发症的关系非常密切, 近年的临床试验表明脂联素具有增加胰岛素敏感性、抗炎、抗动脉粥样硬化的形成等功能［9］。Lee MH等［10］通过运用外源性的方式将脂联素注射于小鼠模型的试验表明APN可以有效的降低血糖浓度和逆转胰岛素的抵抗现象, 增强胰岛素的敏感性, 改善糖尿病的相关并发症。此外, APN能促进葡萄糖、脂肪代谢, 减少动脉血管事件的发生率。本试验研究表明, 2型糖尿病患者体内的APN较正常健康人显著降低差异具有统计学意义(P<0.01),且2型糖尿病下肢动脉病变患者(PAD)较非PAD患者也显著性下降(P<0.01)。可见, 机体内脂联素的水平与2 型糖尿病及其大血管病变的发生、发展有着非常密切的关系。

糖尿病的持续高血糖状态引起了糖、脂肪等代谢的紊乱, 引起高血压、脑血管、心血管及周围血管的病变。本试验研究表明2型糖尿病患者的血清FPG 、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C较正常对照组差异具有统计学意义(P<0.05有统计学意义(P<0.05), 说明在宫颈癌组织中其呈低表达状态,在宫颈上皮不典型增生演化过程中PTEN基因扮演了重要角色。PTEN蛋白表达可作为监测宫颈癌发生的辅助手段之一。

PCNA是近年来反应肿瘤生物学行为可靠的标志物。PCNA含量在正常增殖和转化的细胞中, 有明显的周期性变化, 是一种细胞周期调节蛋白。Morawski K等［6］在对喉癌术后患者的研究中发现, 原位复发组PCNA增殖指数显著高于未复发组。本研究结果显示PCNA的阳性表达率随着宫颈病变发展有递增趋势, 且在宫颈癌中的阳性表达明显高于CIN组, CIN组高于正常宫颈组。说明PCNA蛋白积累在宫颈癌发生、发展过程中起着重要和关键的作用。PCNA蛋白高表达可能促使宫颈鳞状上皮细胞过度增生并发生恶性转化。研究还发现宫颈癌组和CIN II～III组之间无显著性差异, 推测PCNA蛋白积累可能在宫颈癌发生增殖过程的早期起着重要作用, 其高表达与宫颈癌的发生及宫颈癌切除术后早期的复发、增殖密切相关。检测PCNA能够较为客观地反映细胞的增殖活性及生长速度, 是评估患者预后的良好指标。

Survivin在宫颈癌发生的早期或初始已过度表达, 可以作为评判宫颈癌发生或复发的早期诊断指标。在宫颈癌中Survivin与PTEN的表达存在负相关性, 可能在宫颈癌细胞的增殖和凋亡中发挥协同作用, 两者共同影响和参与了宫颈癌发生、增殖、恶变和复发。Survivin在宫颈癌组织中的高表达与PCNA的高表达具有一致性, 提示Survivin、PCNA在宫颈癌发生、浸润及转移过程中起着重要作用。Survivin、PTEN和PCNA异常表达作为一种潜在的预测CIN转归的指标起着重要意义。

［1］吴爱如.妇科恶性肿瘤的流行病学.中国肿瘤, 1997, 6(2):3-5.

［2］Ai Z, Yin L, Zhou X, et al.Inhibition of survivin reduces cell proliferation and induces apoptosis in human endometrial cancer.Cancer, 2006, 107(4):746-756.

［3］Kurose K, Zhou XP, Araki T, et al.Biallelic inactivating mutations and an occult germline mutation of PTEN in primary cervical carcinoma.Genes Chromosomes Cancer, 2000, 29(2):166.

［4］Depwski PL, Rosenthal SI, Roes JS.Loss of expression of the PTEN gene protein product is associated with poor outcome in breast cancer.Mod Pathol, 2001, 14(7):672-676.

［5］马玉芳, 刘铭球, 易建华, 等.肿瘤抑癌基因PTNE在宫颈鳞癌中的表达及其与分化程度的关系.郧阳医学院学报, 2003,22(1):12.

［6］Morawski K, Namyslowski G, Gabriel A, et al.Assessment of usefulness of PCNA and oncoprotein p53 staining in prediction of the recurrences in subjects operated on for laryngeal carcinoma.Otolaryngol Pol, 2000, 54(4):393-399.