二甲双胍对奥氮平及喹硫平所致大鼠糖脂代谢紊乱的防治作用

董介正，徐莲莲，刘 义，宋旦哥，李树珍，朱文静，胡希文

(1.杭州市第七人民医院精神科，浙江杭州 310013;2.兰州市七里河区人民医院精神科，甘肃兰州 730000)

奥氮平及喹硫平是临床常用非典型抗精神病药物，临床研究证明，二者在发挥抗精神病药理作用的同时多有一定的不良反应，最常见的是代谢综合征，包括体质量增加及糖脂代谢紊乱，这一问题严重影响精神分裂症患者的服药依从性，并增加心脑血管等终点事件的发生［1］。二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物。可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，近年来研究发现，二甲双胍除了具有良好的降糖作用，还兼有控制体质量［2］、调节血脂［3］、心血管保护作用［4］和轻度降血压作用［5］等一系列作用。其机制可能是二甲双胍抑制胆固醇的生物合成和贮存，从而降低血甘油三酯、总胆固醇水平的作用，但对正常人无明显降血糖作用，对2型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖，其安全性也较高［6］。因而，理论上可用于防治抗精神病药所致的大鼠代谢综合征。本研究通过动物实验，探讨二甲双胍早期干预防治临床常用抗精神病药奥氮平、喹硫平所致的大鼠体质量增加及糖脂代谢紊乱的效果，为临床使用二甲双胍防治奥氮平、喹硫平所致的代谢综合征提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 药物、试剂及主要仪器

所用药品包括盐酸二甲双胍片(批号:H20023370)深圳中联制药有限公司产品、奥氮平片(批号:H20090945)美国礼莱制药公司产品及喹硫平片(批号:H20000466)阿斯利康制药有限公司产品。

仪器有奥林巴斯全自动生化分析仪(AU640)、半自动酶标仪(瑞士TECAN)、快速血糖测定仪(美国强生ONETOUCH稳步型血糖仪Surestep)及配套的FBS试纸(美国强生稳步试纸)。胰岛素、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)试剂盒由亨代劳试剂公司提供。

1.2 动物及分组给药

取2月龄左右SD大鼠60只，清洁级，雌雄各半，体质量170～200 g，由浙江省医学科学院动物实验中心提供，实验动物许可证号:SCXK(浙)2008-0033。动物饲养条件，清洁级实验室，屏障环境使用许可证号:SYXK(浙)2008-0113，温度24～26℃，湿度40% ～70%，灭菌普通饲料饲养。

将大鼠按其体质量用随机数字表法分为6组，每组10只，即正常对照组、二甲双胍组、奥氮平组、喹硫平组、奥氮平+二甲双胍组、喹硫平+二甲双胍组。大鼠适应性地饲养2 d后开始ig给药，各药物治疗组每日ig给予药液3 mL，空白对照组每日ig给予生理盐水3 mL。按临床用药原则，奥氮平起始量即为用治疗量，喹硫平遵循“从小剂量开始，逐渐加至治疗量”用药原则，即用药前4 d用小剂量，从第5天开始加至治疗量。二甲双胍治疗组从第15天起开始用药。各种药物的用量按体质量计算，按60 kg成人中间剂量的5倍为给药剂量。正常对照组大鼠ig给予生理盐水3 mL。二甲双胍组大鼠ig给予生理盐水3 mL，从用药第15天起，ig给予二甲双胍100 mg·kg－1·d－1。奥氮平组大鼠 ig 给予奥氮平1 mg·kg－1·d－1，不予二甲双胍。喹硫平组大鼠第1 ～4 天 ig 给予喹硫平20 mg·kg－1·d－1，从第5 天开始，喹硫平加至40 mg·kg－1·d－1。不予二甲双胍。奥氮平+二甲双胍组大鼠ig给予奥氮平1 mg·kg－1·d－1。从给药第15 天起，在使用奥氮平的同时，ig 给予二甲双胍 100 mg·kg－1·d－1。喹硫平+二甲双胍组大鼠第1～4天ig给予喹硫平20 mg·kg－1·d－1，第5 天喹硫平加至40 mg·kg－1·d－1，从给药第15天起，在使用喹硫平的同时ig给予二甲双胍100 mg·kg－1·d－1。给药持续 8 周。分别于给药前、给药3 d、1周、2周、4周、6周及8周称体质量，并取血进行指标检测。

1.3 血糖检测

在给药前、给药3 d、1周、2周、4周、6周及8周，测空腹血糖(fasting blood-glucose，FBS)及餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose，2hPBG)。空腹血糖为禁食12 h血糖，餐后2 h血糖测定方法为空腹测完后，立即予葡萄糖7.5 g·kg－1，2 h 后再次测定血糖。

1.4 血生化指标的检测

第8周末选取各组实验动物，禁食12 h后用10%水合氯醛腹腔注射全身麻醉后，股动脉采血，室温放置0.5 h，后1000×g离心10 min，吸取上清，－20℃冷冻储存备用，测量血清浓度较高指标甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和 果 糖 胺 (fructosamine，FA)，用奥林巴斯AU640全自动生化分析仪测试。胰岛素(insulin，INS)和LDL-C用ELISA法检测。相关操作步骤按试剂盒说明书进行。

1.5 统计学分析

使用SPSS 17.0 for Windows统计软件包作为统计工具，计量数据以±s表示，横向比较采用t检验，组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用SNK-q检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

Tab.1 Effect of metformin on body mass in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

2 结果

2.1 二甲双胍对服用奥氮平和喹硫平大鼠体质量的影响

表1结果显示，二甲双胍对正常大鼠体质量无明显影响;第4周奥氮平组，第6周、第8周奥氮平组、喹硫平组大鼠体质量显著增加(P＜0.05)，表明奥氮平及喹硫平可引起大鼠体质量显著增加;奥氮平组与喹硫平组体质量相比，前者略高，但二者差异无统计学意义;第4周、第6周、第8周，与奥氮平对照组相比，奥氮平+二甲双胍组体质量显著降低(P＜0.05)，表明二甲双胍可减少奥氮平所致的大鼠体质量增加;与同时间点喹硫平对照组相比，喹硫平+二甲双胍组体质量显著降低(P＜0.05)，表明二甲双胍可减少喹硫平所致的大鼠体质量增加。

2.2 二甲双胍对服用奥氮平和喹硫平大鼠血糖、胰岛素及果糖胺的影响

表2结果显示，二甲双胍对正常大鼠FBS无明显影响;在第8周末，奥氮平组、喹硫平组大鼠FBS均升高，其中奥氮平组差异有统计学意义(P＜0.05)，奥氮平组与喹硫平组FBS相比，二者差异无统计学意义，表明奥氮平均可引起大鼠FBS升高，喹硫平组大鼠FBS有升高趋势，但由于观察周期短，未能得出有统计学意义的结果。

表3结果显示，二甲双胍对正常大鼠2hPBG无明显影响;奥氮平组第4周、奥氮平组及喹硫平组第6周、8周大鼠2hPBG较正常对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明服用奥氮平及喹硫平均可引起大鼠餐后2hPBG升高，且服用奥氮平发生更早;奥氮平组与喹硫平组相比，二者差异无统计学意义(P＞0.05)。第6周、8周末，与奥氮平组相比，奥氮平+二甲双胍组2hPBG更低，差异有统计学意义(P＜0.05)，喹硫平 +二甲双胍组2hPBG比喹硫平组相更低，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明二甲双胍对服用奥氮平及喹硫平所致大鼠餐后2hPBG异常升高有降低作用。

表4结果显示，治疗第8周末，二甲双胍组INS和FA无明显改变，表明二甲双胍对正常大鼠血清INS及FA水平无明显影响;奥氮平组、喹硫平组大鼠INS和FA均高于正常对照组(P＜0.05)。与喹硫平组大鼠比较，奥氮平组INS和FA略高，但差异无统计学意义;与奥氮平组比较，奥氮平+二甲双胍组血清INS及FA水平均较低，差异有统计学意义(P＜0.05)，表明二甲双胍对奥氮平所致FA及INS异常升高有降低作用;与喹硫平组比较，喹硫平+二甲双胍组血清INS及FA均较低，其中INS差异有统计学意义(P ＜0.05)。

Tab.2 Effect of metformin on fasting blood-glucose(FBS)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

Tab.3 Effect of Metformin on 2-hour post-meal blood glucose(2hPBG)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine

2.3 二甲双胍对服用奥氮平和喹硫平大鼠TC，TG，HDL-C及LDL-C的影响

表5结果显示，治疗第8周末，二甲双胍对正常大鼠血清TC，TG，HDL-C及LDL-C无明显影响。奥氮平组、喹硫平组大鼠TC，TG和LDL-C均显著升高(P ＜0.05)，HDL-C显著下降(P ＜0.05)，表明奥氮平和喹硫平均可导致大鼠血脂代谢紊乱;与喹硫平组大鼠比较，奥氮平组TC，TG及LDL-C略高，HDL-C略低，但差异无统计学意义(P＞0.05);与奥氮平组比较，奥氮平+二甲双胍组TC，TG和HDL-C更低、LDL-C更高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，表明二甲双胍对奥氮平所致血脂代谢紊乱有防治作用;与喹硫平组相比，喹硫平+二甲双胍组INS和TC更低，HDL-C更高，差异有统计学意义(P＜0.05)，FA，TG及LDL-C略高，差异无统计学意义(P＞0.05)，表明二甲双胍对喹硫平所致脂代谢紊乱有防治作用。

Tab.4 Effect of metformin on insulin(INS)and fructosamine(FA)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine at end of 8th week

Tab.5 Effect of metformin to total cholesterol(TC)，triglyceride(TG)，high density lipoprotein cholesterol(HDLC)and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)in rats gavaged with olanzapine and quetiapine at end of 8th week

3 讨论

本研究结果表明，奥氮平及喹硫平均可导致实验大鼠体质量增加，血糖、INS水平升高及脂代谢紊乱，与临床报道相似［8］，而加用二甲双胍，可明显抑制奥氮平及喹硫平所致的体质量增加、防治空腹及餐后2hPBG升高、降低FA及INS水平升高，并且抑制血TG，TC及LDL-C增高，升高HDL-D，改善脂代谢紊乱。二甲双胍目前是治疗2型糖尿病的一线药物，其降糖机制主要是增加机体对胰岛素的敏感性，因而防止高血糖所致的高胰岛素血症。本研究未发现二甲双胍降低大鼠血糖，说明安全性较高。其降低血TG，TC，LDL-C及降低体质量可能与其有抑制胆固醇的生物合成和贮存等药理作用有关。LDL-C沉积与动脉粥样硬化相关，所以，二甲双胍的降血脂作用在理论上可减少心脑血管意外事件的发生但对正常血糖无降低作用。

综上所述，二甲双胍可纠正非典型抗精神病药奥氮平及喹硫平可引起大鼠体质量增加及糖脂代谢紊乱，其机制是二甲双胍在降低血糖的同时还可以降低TC及TG等指标，减轻体质量，增加机体INS敏感性，减轻INS抵抗，且具有经济实惠、相对安全等优点。所以若在临床应用二甲双胍防治抗精神病药物引起的体质量增加及糖脂代谢紊乱，必将提高精神分裂症患者的生活质量，提高患者的服药依从性，降低心脑血管等终点事件的发生。但是抗精神病药物存在服药周期长等问题，甚至有些患者需要终身服药，二甲双胍与抗精神病药物长期联合应用是否对肝肾等重要脏器存在副作用还有待深入研究探讨。本研究还存在诸如观察时间较短、样本数不大等不足之处，所得结果仅供临床中选择用药时参考，并有待在今后的临床研究中加以验证。

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