核苷类抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播的临床观察

江珍云　蔡云峰　高美红

【摘要】 目的：观察妊娠后期核苷类抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播效果。方法：对于HBV DNA≥10×5e拷贝/mL的孕中妇女，经知情同意服用药物的作为治疗组，于妊娠28周以后加用替比夫定600 mg，1次/d，用药期间监测CK变化；不能接受抗病毒药物治疗的作为对照组。两组患者新生儿于出生后

6 h内采血，检测HBsAg、HBV DNA，比较新生儿的阳性率。结果：治疗组产前HBV DNA水平较初检明显下降（t=8.14，P<0.001），并且明显低于对照组；治疗组新生儿HBsAg、HBV DNA阳性率分别为14%、0，低于对照组（ 字2=4.19、5.09，P<0.05）。治疗组1例发生CK一过性升高。结论：核苷类抗病毒药物阻断乙型肝炎母婴传播有良好的效果，并且能减少并发症的发生。用药期间要加强CK监测，注意药品不良反应的发生。

【关键词】 乙型肝炎； 抗病毒药物； 母婴传播

根据2006年全国乙型肝炎流行病学调查推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。母婴垂直传染是乙肝传播重要途径，孕妇HBsAg阳性并伴有HBeAg阳性，母婴传播婴儿感染率可高达90%[1]。感染乙肝的孕妇在孕期有肝炎发作的风险，常常被医生建议无限期的暂缓生育。若同时存在先兆流产等HBV宫内感染的高危因素，早孕妇女会被建议终止妊娠[2]。而无论采取剖宫产或者顺产，分娩过程都是母婴传播的高危时期，母亲带有感染性物质的羊水、血液及分泌物均可污染新生儿造成感染[3]。这一情况对很多期待生育的家庭造成极大的困扰。

核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中乙肝病毒数量，并且已经成为乙肝感染者的规范化治疗手段。但是在妊娠期的治疗和母婴阻断效果缺乏详细资料。如果能够在孕期安全合理地使用这类药物，则能达到孕妇乙肝治疗和提高母婴阻断率的双重目标。本研究针对有乙肝母婴传播风险的HBV DNA高载量的孕妇，在妊娠晚期应用核苷类抗病毒药物治疗并进行观察，初步评价核苷类抗病毒药物阻断HBV母婴垂直传播的效果和孕期使用的安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共收集孕妇62例作为观察对象，年龄20～35岁，其中14例患者同意服用抗病毒药物治疗，作为治疗组，其余48例作为对照组。经患者同意，服用抗病毒药物全部选择了作用更强、耐药率更低的替比夫定，或者拉米夫定。两组孕妇的年龄比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者；妊娠后发生肝功能异常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷贝/mL的患者；妊娠期HBV DNA在10×5e以上，母婴垂直传染风险增加的患者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 （1）HBV携带的孕中妇女：对于HBV DNA≥10×5e拷贝/mL的女性，出于阻断HBV母婴传播的目的，在感染者及其家属知情同意的情况下，用拉米夫定、替比夫定等妊娠分级为B级的核苷类抗病毒药物。于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg，1次/d或替比夫定600 mg，1次/d，可于分娩后1个月内停用或继续治疗。（2）慢性乙型肝炎孕中妇女：慢性乙型肝炎育龄妇女在妊娠后发生肝功能异常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷贝/mL，需要治疗时，与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定。（3）不接受药物治疗的孕妇作为对照组。

1.3.2 检查方法 （1）所有观察对象在入组时进行HBV DNA和ALT检查。（2）所有观察对象嘱每月进行ALT检查，有条件的进行HBV DNA检查。（3）治疗组用药2周后监测CK（肌酸激酶）。（4）所有观察对象于分娩前检查HBV DNA和ALT。（5）两组患者新生儿于出生后6 h内，在接种乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白前采血，检测HBsAg、HBV DNA。（6）对于HbsAg或HBV DNA阳性的新生儿，6个月后进行复查或回访HBsAg、HBV DNA检测结果。（7）HBsAg定性检测采用酶联免疫法，试剂由北京四环生物科技有限公司生产；HBV DNA定量检测采用荧光定量PCR法，检测下限为0.5×3e拷贝，试剂由上海科华生物公司生产。

1.4 统计学处理 采用PEMS 3.1统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况 治疗组2例ALT异常，对照组3例ALT异常，差异无统计学意义（t=1.06，P>0.05）。入组时CK值均无异常。

2.2 两组孕妇HBV DNA水平比较 孕6～25周，两组孕妇分别进行了HBV DNA首次检查。两组入组检查HBV DNA的水平比较无统计学意义（t=0.61，P>0.05）。治疗组产前检查HBV DNA水平较入组时明显降低（t=8.14，P<0.01），且较对照组明显下降；对照组无明显变化（t=0.79，P>0.05），见表1。

表1 两组孕妇HBV DNA水平的比较（x±s） Log10拷贝/mL

组别 入组前 产前

对照组（n=48） 7.26±1.19 7.07±1.09

治疗组（n=14） 7.49±1.43 3.45±1.18*

*与本组入组前比较，P<0.01

2.3 两组新生儿感染情况比较 治疗组14例新生儿中HBsAg阳性2例，HBV DNA阳性0例；对照组48例新生儿HBsAg阳性23例、血清HBV DNA阳性者15例，HBV DNA阳性率为31.25%，显著高于治疗组。两组HBV DNA阳性率比较差异有统计学意义（字2=4.19，P<0.05），两组HBsAg阳性率比较差异有统计学意义endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治疗组新生儿常规预防接种，在6个月后的随访全部为HBsAg阴性，阻断成功。对照组尚未完成随访。

2.4 抗病毒药物对乙肝孕妇的治疗作用 两组孕妇在入组时都进行了ALT检查。对照组有3例发现肝功能异常，治疗情况未能进一步随访。治疗组有2例肝功能异常，在服用药物1个月后复查，基本恢复正常。治疗组所有病例未发现相关乙型肝炎相关并发症，但异常病例样本量太少，不能形成统计学依据。

2.5 抗病毒药物的安全性 治疗组孕妇在用药期间随访中有1例在服用药物后发现CK升高至4100，两周后复查降至560，未见明显不适。其余治疗组孕妇未发现可疑不良反应。有l例孕妇自早孕时始出现肝功能异常，因此自15周开始口服替比夫定，共服用27周，用药期间无异常。因样本量太少，不能形成统计学依据。

3 讨论

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）开始应用替比夫定，治疗后HBV DNA水平明显下降，未发现病毒载量增高，未发生乙型肝炎并发症。新生儿的HBV感染率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组患者全部达到了稳定病情、乙肝治疗、母婴阻断的目标。妊娠期使用药物不论是医生还是患者都会非常谨慎，对医学知识的不了解和对药物安全性的疑虑降低了患者进入抗病毒治疗的意愿。因此大多数患者不愿承担孕期用药的风险，使得治疗组例数大大小于对照组，较难取得大样本数据。

注射乙肝疫苗联合免疫球蛋白是常规的新生儿乙肝母婴阻断方式，但是尚不能做到完全母婴阻断[4-5]。妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母体内HBV DNA水平进行母婴阻断已被证明是无效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母婴阻断成功率[6-7]。HBV-DNA阳性，提示乙肝病毒有复制和传染，HBV DNA浓度越高表明病毒复制越活跃[8]。本研究结果也显示乙型肝炎宫内感染率随孕妇血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕妇血清HBV DNA水平过高是上述方法不能完全阻断的原因之一。故有效阻断宫内传播的关键是快速降低母体内HBV DNA水平。而抗病毒药物治疗是最有效的降低母体DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA与肝纤维化指标间有相关性，随着患者体内病毒载量的增高，肝纤维化指标也呈增加趋势[11]。抗病毒药物治疗也是乙型肝炎治疗的关键，能够减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿等并发症的发生，改善生活质量。核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中HBV DNA数量，已经成为乙型肝炎感染者的规范化治疗手段，并且在治疗中发生妊娠的患者可以继续使用[12]。

HBV宫内感染主要发生在孕晚期，此时滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜，HBV更易突破胎盘屏障，病毒传播的机会明显增加；而此时胎儿各器官已成形，因此孕晚期给予药物干预措施有较高的安全性[13]。美国食品药品监督管理局（FDA）将拉米夫定、替比夫定和替诺福韦酯列为妊娠分类B级药物，是相对安全的药物[14]。

国家食品药品监督管理局发布的药品不良反应信息通报提示，替比夫定可能有横纹肌溶解症等严重的不良反应[15-16]。本次研究治疗组中出现1例CK一过性增高的病例，虽然没有影响到治疗，但是说明替比夫定不是完全安全的药物，不可忽视。因此在治疗期间必须加强对CK的定期监测，并且避免同时服用其他有影响的药物，注意观察可能相关的不良反应。

参考文献

[1]刘玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的产科处理[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（2）：80-81.

[2]李小毛.HBV母婴传播阻断与免疫策略[J].中国实用妇科与产科杂志，2005，21（6）：381-382.

[3]王清图，修霞，郭永，等.不同分娩方式对母婴宫内传播的影[J].山东医学，2003，23（5）：99-100.

[4]张文增.乙型肝炎疫苗母婴阻断失败机制研究进展[J].现代预防医学，2010，37（3）：560-562.

[5]赵捷，单芙香.新生儿乙肝母婴阻断免疫策略及相关因素研究[J].现代预防医学，2011，38（15）：2954-2956.

[6]韩忠厚，钟连华.妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBV DNA及新生儿抗-HBs的影响[J].中华内科杂志，2007，46（5）：376-378.

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[10]杨越波，李小毛，侯红瑛，等.母体HBV传染性与宫内感染的探讨[J].中国优生与遗传杂志，2004，12（2）：52-53，57.

[11]杨兰艳，刘海，郑盛.慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA水平与肝纤维化指标的相关性研究[J].中国医学创新，2011，8（14）：45-46.

[12]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华内科杂志，2011，50（2）：168-179.

[13]潘维君，方艳梅，陈茂林.HBV母婴传播阻断效果研究[J].海南医学，2007，18（1）：50-51.

[14] Oofnagle J H，Doo E，Liang T J，et al.Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop[J].Hepatology，2007，45（4）：1056-1075.

[15]国家食品药品监督管理局.警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症[N].国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报，2010-07-11（30）.

[16]李凤芬.乙型肝炎病毒感染与TGF-β1和TNF-α的相关性研究[J]. 中国医学创新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文编辑：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治疗组新生儿常规预防接种，在6个月后的随访全部为HBsAg阴性，阻断成功。对照组尚未完成随访。

2.4 抗病毒药物对乙肝孕妇的治疗作用 两组孕妇在入组时都进行了ALT检查。对照组有3例发现肝功能异常，治疗情况未能进一步随访。治疗组有2例肝功能异常，在服用药物1个月后复查，基本恢复正常。治疗组所有病例未发现相关乙型肝炎相关并发症，但异常病例样本量太少，不能形成统计学依据。

2.5 抗病毒药物的安全性 治疗组孕妇在用药期间随访中有1例在服用药物后发现CK升高至4100，两周后复查降至560，未见明显不适。其余治疗组孕妇未发现可疑不良反应。有l例孕妇自早孕时始出现肝功能异常，因此自15周开始口服替比夫定，共服用27周，用药期间无异常。因样本量太少，不能形成统计学依据。

3 讨论

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）开始应用替比夫定，治疗后HBV DNA水平明显下降，未发现病毒载量增高，未发生乙型肝炎并发症。新生儿的HBV感染率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组患者全部达到了稳定病情、乙肝治疗、母婴阻断的目标。妊娠期使用药物不论是医生还是患者都会非常谨慎，对医学知识的不了解和对药物安全性的疑虑降低了患者进入抗病毒治疗的意愿。因此大多数患者不愿承担孕期用药的风险，使得治疗组例数大大小于对照组，较难取得大样本数据。

注射乙肝疫苗联合免疫球蛋白是常规的新生儿乙肝母婴阻断方式，但是尚不能做到完全母婴阻断[4-5]。妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母体内HBV DNA水平进行母婴阻断已被证明是无效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母婴阻断成功率[6-7]。HBV-DNA阳性，提示乙肝病毒有复制和传染，HBV DNA浓度越高表明病毒复制越活跃[8]。本研究结果也显示乙型肝炎宫内感染率随孕妇血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕妇血清HBV DNA水平过高是上述方法不能完全阻断的原因之一。故有效阻断宫内传播的关键是快速降低母体内HBV DNA水平。而抗病毒药物治疗是最有效的降低母体DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA与肝纤维化指标间有相关性，随着患者体内病毒载量的增高，肝纤维化指标也呈增加趋势[11]。抗病毒药物治疗也是乙型肝炎治疗的关键，能够减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿等并发症的发生，改善生活质量。核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中HBV DNA数量，已经成为乙型肝炎感染者的规范化治疗手段，并且在治疗中发生妊娠的患者可以继续使用[12]。

HBV宫内感染主要发生在孕晚期，此时滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜，HBV更易突破胎盘屏障，病毒传播的机会明显增加；而此时胎儿各器官已成形，因此孕晚期给予药物干预措施有较高的安全性[13]。美国食品药品监督管理局（FDA）将拉米夫定、替比夫定和替诺福韦酯列为妊娠分类B级药物，是相对安全的药物[14]。

国家食品药品监督管理局发布的药品不良反应信息通报提示，替比夫定可能有横纹肌溶解症等严重的不良反应[15-16]。本次研究治疗组中出现1例CK一过性增高的病例，虽然没有影响到治疗，但是说明替比夫定不是完全安全的药物，不可忽视。因此在治疗期间必须加强对CK的定期监测，并且避免同时服用其他有影响的药物，注意观察可能相关的不良反应。

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[14] Oofnagle J H，Doo E，Liang T J，et al.Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop[J].Hepatology，2007，45（4）：1056-1075.

[15]国家食品药品监督管理局.警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症[N].国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报，2010-07-11（30）.

[16]李凤芬.乙型肝炎病毒感染与TGF-β1和TNF-α的相关性研究[J]. 中国医学创新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文编辑：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治疗组新生儿常规预防接种，在6个月后的随访全部为HBsAg阴性，阻断成功。对照组尚未完成随访。

2.4 抗病毒药物对乙肝孕妇的治疗作用 两组孕妇在入组时都进行了ALT检查。对照组有3例发现肝功能异常，治疗情况未能进一步随访。治疗组有2例肝功能异常，在服用药物1个月后复查，基本恢复正常。治疗组所有病例未发现相关乙型肝炎相关并发症，但异常病例样本量太少，不能形成统计学依据。

2.5 抗病毒药物的安全性 治疗组孕妇在用药期间随访中有1例在服用药物后发现CK升高至4100，两周后复查降至560，未见明显不适。其余治疗组孕妇未发现可疑不良反应。有l例孕妇自早孕时始出现肝功能异常，因此自15周开始口服替比夫定，共服用27周，用药期间无异常。因样本量太少，不能形成统计学依据。

3 讨论

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）开始应用替比夫定，治疗后HBV DNA水平明显下降，未发现病毒载量增高，未发生乙型肝炎并发症。新生儿的HBV感染率显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。治疗组患者全部达到了稳定病情、乙肝治疗、母婴阻断的目标。妊娠期使用药物不论是医生还是患者都会非常谨慎，对医学知识的不了解和对药物安全性的疑虑降低了患者进入抗病毒治疗的意愿。因此大多数患者不愿承担孕期用药的风险，使得治疗组例数大大小于对照组，较难取得大样本数据。

注射乙肝疫苗联合免疫球蛋白是常规的新生儿乙肝母婴阻断方式，但是尚不能做到完全母婴阻断[4-5]。妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母体内HBV DNA水平进行母婴阻断已被证明是无效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母婴阻断成功率[6-7]。HBV-DNA阳性，提示乙肝病毒有复制和传染，HBV DNA浓度越高表明病毒复制越活跃[8]。本研究结果也显示乙型肝炎宫内感染率随孕妇血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕妇血清HBV DNA水平过高是上述方法不能完全阻断的原因之一。故有效阻断宫内传播的关键是快速降低母体内HBV DNA水平。而抗病毒药物治疗是最有效的降低母体DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA与肝纤维化指标间有相关性，随着患者体内病毒载量的增高，肝纤维化指标也呈增加趋势[11]。抗病毒药物治疗也是乙型肝炎治疗的关键，能够减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿等并发症的发生，改善生活质量。核苷类抗病毒药物能够有效的抑制血清中HBV DNA数量，已经成为乙型肝炎感染者的规范化治疗手段，并且在治疗中发生妊娠的患者可以继续使用[12]。

HBV宫内感染主要发生在孕晚期，此时滋养细胞层逐渐变薄并形成绒毛血管膜，HBV更易突破胎盘屏障，病毒传播的机会明显增加；而此时胎儿各器官已成形，因此孕晚期给予药物干预措施有较高的安全性[13]。美国食品药品监督管理局（FDA）将拉米夫定、替比夫定和替诺福韦酯列为妊娠分类B级药物，是相对安全的药物[14]。

国家食品药品监督管理局发布的药品不良反应信息通报提示，替比夫定可能有横纹肌溶解症等严重的不良反应[15-16]。本次研究治疗组中出现1例CK一过性增高的病例，虽然没有影响到治疗，但是说明替比夫定不是完全安全的药物，不可忽视。因此在治疗期间必须加强对CK的定期监测，并且避免同时服用其他有影响的药物，注意观察可能相关的不良反应。

参考文献

[1]刘玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的产科处理[J].中国实用妇科与产科杂志，2004，20（2）：80-81.

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[6]韩忠厚，钟连华.妊娠晚期孕妇注射乙型肝炎免疫球蛋白对其血清HBV DNA及新生儿抗-HBs的影响[J].中华内科杂志，2007，46（5）：376-378.

[7]王爱喜，王世超.妊娠合并病毒性乙型肝炎母婴阻断的临床观察[J].中国医学创新，2013，10（4）：137-138.

[8] Bataller R，Brenner D A.Liver fibrosis[J].J Clin Invest，2005，115（2）：209-219.

[9] Skjeldestad F E，Hadgu A，Eriksson N.Epidemiology of repeat ectopic pregnancy：a population-based prospective cohort study[J].Obstet GynecoL，1998，91（1）：129-135.

[10]杨越波，李小毛，侯红瑛，等.母体HBV传染性与宫内感染的探讨[J].中国优生与遗传杂志，2004，12（2）：52-53，57.

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[12]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中华内科杂志，2011，50（2）：168-179.

[13]潘维君，方艳梅，陈茂林.HBV母婴传播阻断效果研究[J].海南医学，2007，18（1）：50-51.

[14] Oofnagle J H，Doo E，Liang T J，et al.Management of hepatitis B：summary of a clinical research workshop[J].Hepatology，2007，45（4）：1056-1075.

[15]国家食品药品监督管理局.警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症[N].国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报，2010-07-11（30）.

[16]李凤芬.乙型肝炎病毒感染与TGF-β1和TNF-α的相关性研究[J]. 中国医学创新，2013，10（9）：3-5.

（收稿日期：2014-04-17） （本文编辑：蔡元元）endprint