贝前列素钠治疗肺源性心脏病肺动脉高压的临床研究

杨 波 周承志 胡有志 肖金凤

肺源性心脏病（简称肺心病）是一种临床常见病，急性发作时危害较大，甚至引起呼吸及循环衰竭［1］。而肺动脉高压是其病理基础。严格控制肺动脉高压的发展对肺心病防治具有重要临床意义［2］，尤其早期有效药物治疗成为临床关注的重要课题。贝前列素钠是前列环素I2（PGI2）的衍生物，是花生四烯酸连锁反应的最终产物，具有强力抗血小板凝集和扩张血管作用［3］。2009年美国胸科医师协会推荐前列腺素衍生物用于肺动脉高压治疗，但迄今为止国内尚无该临床研究报道，更无相应的用药经验交流。本文报道68例肺心病肺动脉高压患者应用贝前列素钠治疗的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2011-06-2013-10来本院就诊住院的肺心病肺动脉高压患者68例，根据住院号单双号分为贝前列素钠组（n＝37）与对照组（n＝31）。贝前列素钠组男22例，女15例，年龄42岁-82岁，平均（54.7±17.5）岁，平均病程（14.4±8.51）年，心功能（采用NYHA心功能分级标准）均Ⅲ级以上。对照组男19例，女12例，年龄45岁-81岁，平均（55.5±21.7）岁，平均病程（15.2±9.28）年，心功能亦Ⅲ级以上。肺动脉高压的临床诊断符合2009美国心脏病学会／美国心脏协会（AHA／ACC）制定的诊断标准：静息状态下右心导管测得的肺动脉平均压25mmHg［4］。肺心病参照国内诊断标准［5］：在肺部疾病基础上出现肺动脉高压，并伴有右心室增厚、肥大征象。排除严重肝肾功能障碍者、恶性肿瘤患者、使用呼吸机者。所有病例均有不同程度紫绀、呼吸困难，可闻及明显干、湿啰音；并有颈静脉怒张，肝颈静脉反流征阳性，下肢浮肿，右心室扩大，P2亢进；均有心电图肺型P波及右室肥大改变。治疗前两组病例的性别、年龄、病程及心功能分级等基线资料差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法

对照组采用持续低流量吸氧改善低氧血症及CO2潴留，依据痰培养结果及临床经验选择有效抗菌药物控制呼吸道感染，根据心功能不全的程度，采用强心利尿药物治疗，给予止咳、化痰、平喘等药物解除支气管痉挛，并加用对症支持等常规治疗。贝前列素钠组在对照组治疗基础上加用贝前列素钠片（商品名凯那，40μg／片，北京泰德制药股份有限公司，国药准字 H2008358840），口服，40μg／次，3次／天，10天为1疗程。连续2个疗程后观察两组临床疗效及相关指标的水平变化。

1.3 临床疗效判断标准［6］

（1）显效：咳嗽、咯痰、喘息、心悸等症状明显减轻或消失，肺部干湿啰音消失或明显减少，缺氧、肝大、浮肿等体征明显减轻或消失，肺部炎症大部分吸收（参考体温、血常规及痰培养结果），心功能改善达I级，症状、体征恢复到发病前水平；氧分压（PaO2）上升＞10mmHg，二氧化碳分压（PaCO2）下降＞10mmHg。（2）有效：咳嗽、咳痰、气喘等症状有所改善，肺部啰音减少，缺氧、肝大、浮肿等体征减轻，肺部炎症部分吸收，心功能改善达Ⅱ级；PaO2上升＜10mmHg，PaCO2下降＜10mmHg。（3）无效：上述症状及体征经治疗后无好转或加重。总有效率＝（显效+有效）／本组总例数。

1.4 临床指标及测量方法

所有患者在治疗前后均测量以下临床指标。（1）常规方法测量外周动脉压，［包括收缩压（SBP）、舒张压（DBP）］及血氧饱和度（SaO2）；（2）测量肺动脉压：患者取左侧卧位，采用美国HP5500彩超诊断仪，测其三尖瓣、肺动脉瓣反流速度，并根据伯努利方程计算肺动脉收缩压（SPAP）及肺动脉舒张压（DPAP）；（3）左室射血分数（LVEF）：采用改良Simpson法测定左室舒张末期和收缩末期容积，经体表面积校正，计算相应LVEF；（4）血气分析：两组患者在入院后次日清晨及治疗两疗程后抽取动脉血l ml（肝素抗凝），用血气分析仪（美国雅培300型）测定，取血前停止吸氧30min以上。除血气分析结果外，其它临床指标均测量3次取其平均值。

1.5 实验室指标及检测方法

两组患者均于入院后次日清晨及治疗两疗程后空腹采取静脉血5ml于抗凝管中。随即4℃，3 000r／min，离心10min分离血清。采用散射速率比浊法测定C-反应蛋白（CRP）（Array-360特定蛋白分析仪及相应试剂盒由美国BECKMAN公司生产）。采用放射免疫技术非平衡法（科大创新股份有限公司GC-1 200r放射免疫计数器）测定内皮素-1（ET-1），试剂盒由上海江莱生物技术有限公司提供。采用硝酸还原酶法测定NO（酶标分析仪由北京普朗新技术有限公司生产，型号：DNM-9602G），试剂盒由上海开放生物科技有限公司提供。采用全自动生化分析仪微粒子酶免疫分析法（MEIA）检测脑钠肽（BNP）水平，试剂盒由美国雅培公司提供。

1.6 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件。计量资料以均数士标准差（±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验；计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较

贝前列素钠组总有效率高于对照组（χ2＝4.3329，P＜0.05），显效率更明显高于对照组（χ2＝7.9693，P＜0.01），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较（n，%）

2.2 两组患者治疗前后临床指标变化

治疗前，两组各项临床指标均无明显差异（P＞0.05）。治疗两疗程后，两组SPAP、DPAP、PaCO2明显下降（P＜0.01），pH、PaO2、SaO2显著上升（P＜0.05），唯LVEF、SBP、DBP变化不明显（P＞0.05）；且贝前列素钠组 SPAP、DPAP 及 PaO2、PaCO2改善比对照组更为明显（P＜0.05）。其它指标变化无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后实验室指标变化

治疗前，两组各项实验室指标均无明显差异（P＞0.05）。治疗两疗程后，两组CRP、ET-1显著下降（P＜0.01），NO、BNP显著升高（P＜0.01）；且贝前列素钠组ET-1、BNP水平下降及NO水平上升较对照组更为显著（P均＜0.01），但CRP差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表2 两组患者治疗前后临床指标变化（±s）

表2 两组患者治疗前后临床指标变化（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与对照组治疗后比较，3）P＜0.05，4）P＜0.01

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表3 两组患者治疗前后炎症因子及BNP变化（±s）

表3 两组患者治疗前后炎症因子及BNP变化（±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.01；与对照组治疗后比较，2）P＜0.01

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2.4 药物不良反应

未见贝前列素钠所致不良反应。

3 讨 论

肺心病病理基础是肺部非特异性、慢性炎症所致细支气管痉挛和微循环障碍，继而导致心脏的结构及功能发生改变［7］。感染与炎症反应在肺心病发病中起着重要作用。长期、反复呼吸道感染使患者肺功能下降，并由此引起低氧血症，诱发和加重肺动脉高压及引起右心室肥厚、扩大，甚至发生右心衰竭［8］。在整个心肺发生结构与功能重构的同时，一系列血管活性物质如ET-1、血栓素等也参与其中，加重肺高压的进展［9］。因此，肺心病肺动脉高压的治疗不仅应着眼于肺血管的扩张，还应拮抗神经内分泌因子及改善心功能。

大量研究证实血栓烷A2（TXA2）与PGI2比例在肺动脉高压的发生发展中有重要作用［10］，因此，可利用PGI2治疗肺高压。但由于其稳定性较差，效果不甚理想，研究者便开发出大量衍生物进行相关治疗，贝前列素钠即是其中一种。后者较PGI2活性更强且稳定性增加，更重要的是可口服而快速吸收，口服后30min即达血药浓度高峰［11］。动物实验证实贝前列素钠可降低右室收缩压并减轻右室重量指数，其机制可能是其通过刺激环磷酸腺苷的产生，抑制血管平滑肌细胞增生和血小板聚集等使平滑肌松弛，继而肺动脉压和右心房压下降，最终改善肺高压及心力衰竭［12］。贝前列素钠治疗后的肺动脉高压患者相比安慰剂对照患者，3年存活率提高了32%，且增加了运动耐量，还对血流动力学影响不大［13］。本研究结果亦显示肺动脉高压患者在接受贝前列素钠治疗后，临床症状明显改善，肺动脉压（无论是DPAP还是SPAP）显著降低，血气分析结果明显好转。血清学检测发现，贝前列素钠使体内ET-1更低，而NO含量显著提高，说明贝前列素钠可能通过减少ET-1合成和增加NO分泌实现扩管作用；而BNP的降低可能是肺动脉扩张后，肺动脉压下降，右房压力降低，心衰改善的结果。本文结果还显示，治疗后的贝前列素钠组患者外周动脉压较治疗前无明显变化，说明贝前列素钠对外周动脉压影响不大。

综上所述，肺心病肺动脉高压在常规治疗的基础上，加口服贝前列素钠可明显降低肺动脉压，改善心衰症状，显著提高临床总有效率及显效率，且无不良反应。这可能与其降低ET-1和提高NO水平有关。贝前列素钠作为肺心病肺动脉高压患者治疗的较理想药物，具有较好的临床应用前景。

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