川崎病合并嗜血细胞综合征1例

杨家武　付红敏

[摘要] 川崎病是儿科常见的疾病之一，而嗜血细胞综合征近年来也逐渐被广大儿科医生所认识，有关报道越来越多。二者的病因均不清楚，诊断主要是根据临床表现的符合情况来判断，无特异性的实验室指标。本院最近收治1例川崎病患儿，用丙种球蛋白及阿司匹林治疗后，效果欠佳，并逐渐出现嗜血细胞综合征的特点，介绍如下。

[关键词] 川崎病；嗜血细胞综合征

[中图分类号] R597 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）27-0096-02

本文对川崎病合并嗜血细胞综合征1例报道如下。

1 临床资料

患儿，男，5岁，因“发热10余天，全身皮疹2 d”入院。在外院予抗生素治疗，病情无好转。入院查体：T 37℃，HR 106次/min，R 27次/min，BP 90/60 mm Hg，体重15 kg。一般情况可，全身可见散在红色斑丘疹，压之褪色，双手指指端脱皮，双颈部可触及多个肿大淋巴结，大者约2 cm×2 cm，口唇皲裂，咽充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，无分泌物，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，律齐，腹平软，肝脾未触及肿大。入院时血常规：WBC 23.51×109/L，N 83.94%，L 7.84%，PLT 455×109/L，C反应蛋白（CRP）117.06 mg/L；肝功能及凝血功能均正常；心脏彩超提示右冠状动脉内膜毛糙。入院诊断：川崎病。入院后病原学检查示非典型病原体阴性，EB病毒检查阴性，血培养阴性。住院经过：入院后给予头孢硫咪抗感染，丙种球蛋白1 g/（kg·d），连用2 d，同时口服肠溶阿司匹林片50 mg/（kg·d），以及补液对症治疗。48 h后患儿仍然高热，病情无好转，考虑IVIG抵抗性川崎病。拟再用IVIG 1次。但复查血常规示WBC 6.62×109/L，N 60.44%，L 22.54%，RBC 4.33×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 83×109/L，CRP 46.34 mg/L，出现贫血和血小板下降，考虑川崎病诊断存在疑点。予复查血生化：谷草转氨酶（AST）5888 U/L，谷丙转氨酶（ALT）1888 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）112 U/L，甘油三酯2.02 mmol/L，总胆红素110.4 μmol/L，直接胆红素65.4 μmol/L，总胆汁酸184.4 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）5776 U/L，均明显异常。凝血功能：纤维蛋白原降低，1.38 g/L，APTT和PT分别为48.4 s和31.8 s，明显延长。血清铁蛋白11800 μg/L。血培养（-）。腹部B超提示肝脾肿大。骨穿结果回报见嗜血细胞，吞噬有淋巴细胞、幼红细胞。次日再次复查血常规WBC 2.37×109/L，N 46.54%，L 38.9%，RBC 4.41×1012/L，Hb71 g/L，PLT 43×109/L，CRP 26.84 mg/L，三系进行性下降，考虑嗜血细胞综合征。拟予地塞米松和足叶乙甙治疗。但当天患儿出现抽搐，继而昏迷，病情危重，给家属交代病情后，家属要求放弃治疗，签字出院。

2 讨论

川崎病亦称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种原因不明的以全身血管炎为主要病理改变的急性发热性出疹性疾病，多侵犯冠状动脉。诊断标准为：（1）发热5 d以上，（2）具备以下四条：①球结膜充血，非渗出性；②口腔及咽部黏膜充血，口唇皲裂，杨梅舌；③急性期手足硬肿，亚急性期甲周膜状脱皮；④多形性皮疹；⑤颈部淋巴结肿大。若有发热只伴有上述三条，但有冠状动脉受损者亦可诊断。另外如血沉增快、CRP异常增高、血小板升高、肛周脱屑、接种卡介苗处发红等也有提示作用。

嗜血细胞综合征（HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis），属于反应性组织细胞增生症（reactive histiiocytosis）。其临床特征为发热、肝脾或（和）淋巴结肿大、全血细胞减少、肝功能异常、凝血障碍，骨髓及淋巴结活检可见组织细胞吞噬形态完整的红细胞、血小板及有核细胞。现认为HPS是一组可以由多种因素引起的免疫异常。HPS的病理生理过程包括三个部分：（1）NK细胞、细胞毒T淋巴细胞（CTL）功能缺陷；（2）T细胞及巨噬细胞过度活化；（3）持续高细胞因子血症导致一系列组织损伤。目前认为，活化的组织细胞和巨噬细胞、CTL、NK细胞相互作用是核心，其中Thl异常反应造成细胞毒细胞及巨噬细胞过度活化是导致继发HPS一系列临床征象的关键[1]。本病可分为原发性和继发性HPS两类。（1）原发性HPS：原发性HPS又分为家族性和免疫缺陷病伴发者两种。现已确定与HPS相关的基因有穿孔素（perforin）基因、Munc 13-4（17q25）基因和Syntaxin 11基因3种。无法测基因或目前能测的基因正常者，阳性家族史是唯一的诊断依据。常见的与HPS相关的免疫缺陷疾病有格里塞利综合征2型（Griscelisyndrome，Gs）、X-连锁淋巴增殖综合征（x-linked lymphoproliferative disease，XLP）及Chediak-Higashi综合征等。（2）继发性HPS：继发性HPS分为感染相关性HPS、肿瘤相关性HPS及其他因素相关HPS三类。多种病原体感染均可引发HPS，与感染相关的病原包括病毒、细菌、真菌、立克次体、支原体、寄生虫等。其中儿童继发性HPS以病毒相关者最常见，60%～80%为EBV感染，常病情较重，病死率高。另外，也有高致病性禽流感病毒H5N1引起HPS的报道。肿瘤相关性HPS死亡率几乎100%。

目前，HPS发病机制尚未完全明确。目前认为，在HPS的发病机制中，免疫调节障碍或免疫失衡、免疫活性细胞积聚、炎性细胞因子大量产生具有重要的作用。由于缺乏特异性的实验室诊断方法，诊断HPS常比较困难，因而误诊和漏诊者较多。目前，诊断标准多采用世界卫生组织细胞协会的HLH-2004标准[2，3]，若基因检测符合HPS则可确诊。若行基因检测无法确诊者，符合以下诊断标准者也可诊断为HPS：（1）临床表现至少符合以下4项中3项：发热、血细胞减少（至少2系减少）、肝脾肿大、肝炎；（2）实验室检查至少符合以下4项中1项：找到嗜血细胞、sIL-2R升高、血清铁蛋白升高及NK细胞功能缺乏或明显降低。其他支持诊断的依据有：CNS症状、肝功能受损、乳酸脱氢酶升高>1000 U/L等。在HPS的早期阶段，部分患者骨穿无特征性的嗜血现象，常需要多次骨穿才能发现典型的嗜血现象。有研究指出，嗜血现象对于诊断HPS敏感性约76%，因此无嗜血现象不能排除诊断[4]。HPS属反应性疾病，进展非常迅速，若不进行治疗，多于6个月内死亡。因此，确诊后早期治疗是降低死亡率的关键，甚至在不完全符合诊断标准时也可在严密观察病情的同时开始治疗。治疗的主要环节为控制严重的高细胞因子血症、抑制T细胞激活和根除已经存在的免疫缺陷。endprint

本例患儿发热10余天，有颈淋巴结肿大，口唇皲裂，结膜充血，病程中有过皮疹，双手指端发红、脱皮，心脏彩超有冠脉受损表现，川崎病诊断可明确。但经免疫球蛋白2.0 g/kg及阿司匹林50 mg/（kg·d）治疗后病情无明显好转，患儿仍持续高热，且血常规白细胞、血小板、血红蛋白逐渐下降，并出现肝功及凝血功能障碍，铁蛋白显著增高，且骨穿找到嗜血组织细胞，符合嗜血细胞综合征的诊断，故最后诊断为川崎病并嗜血细胞综合征。

目前川崎病并嗜血细胞综合征的病例国内少有报道，如何发展至HPS的机制亦不可知。由于川崎病本身即存在体液免疫紊乱和细胞因子的过度释放，推测在致病因素非常强烈的情况下，即使大剂量的丙球和阿司匹林也不能抑制活化的免疫反应。单核巨噬细胞系统持续活化、细胞因子大量产生，形成细胞因子的瀑布反应，导致严重的组织损伤，出现持续发热、铁蛋白增高、凝血功能障碍、骨髓抑制、血象三系减少等临床表现。

川崎病发展至HPS的过程值得关注。袁丽华[5]等总结了3例川崎病并巨噬细胞活化综合征患儿的临床特点，发现3例病儿均有持续高热，丙种球蛋白反应差，突发神经系统受累表现等。本例患儿按川崎病规范治疗（大剂量丙球加阿司匹林）后，48 h体温仍无明显下降，血小板不升反逐渐下降，且出现肝功、凝血功能障碍，铁蛋白进行性增高，并出现抽搐、昏迷。结合相关文献[6]，本文认为，川崎病并发HPS时易导致神经系统损害的表现，当川崎病治疗后体温下降不满意，且出现血象逐渐下降、铁蛋白显著增高，并有神经系统症状时，在排外IVIG抵抗性的川崎病以后，要高度警惕并发嗜血细胞综合征可能。

由于二者均是病因及发病机制尚未阐明清楚的疾病。是否存在一独立的疾病符合此两个综合征的特点亦未可知。就目前而言，作出川崎病并发HPS的诊断有其合理性，但其发病的分子机制、遗传背景、临床特点等均需要进一步的临床研究以及更多的病例总结。

[参考文献]

[1] Creput C，Calicier L，Buyse S，et a1. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic Iymphohistiocytosis[J]. Intensive Care Med，2008，34（7）：1177-1187.

[2] Henter JI，Home A，Arico M，et a1. HLH-2004：Diagnostic and therapeutic guidefines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer，2007，48（2）：124-131.

[3] Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic Iymphohistiocytosis[J]. Eur J Pediatr，2007， 166（2）：95-109.

[4] Wang Z，Chen X，Wu L，et al. Significance of hemopha Gocytosis in diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Zhong Guo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2009，17（4）：1064-1066.

[5] 袁丽华，徐元芹，王岩艳，等. 川崎病并巨噬细胞活化综合征3例报告并文献复习[J]. 青岛大学医学院学报，2012，48（6）：544-545.

[6] Creput C，Galicier L，Buyse S，et al. Understanding organ dysfunction in hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Intensive Care Med，2008，34（7）：1177-1187.

（收稿日期：2014-02-17）endprint