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白细胞介素2在肾癌治疗中的研究进展

2014-11-05吴小侯

实用医院临床杂志 2014年4期
关键词:肾癌生存期临床试验

全 真,吴小侯

(重庆医科大学附属第一医院泌尿外科,重庆 400016)

肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)简称肾癌,是常见的恶性实体肿瘤,在所有恶性肿瘤中约占2%~3%,发病率在世界范围内排第七位。RCC除手术治疗之外,对放、化疗均不敏感。而RCC早期一般无明显症状,诊断时25% ~30%的患者已经发生了扩散和转移,丧失了手术机会,因此转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma,mRCC)的治疗一直是临床医生面临的一大难题。而同时RCC也是少数几种被认为具有免疫原性的肿瘤之一,因此免疫治疗始终是其有效治疗方法之一。白细胞介素2(interleukin 2,IL-2)于1976年首次被发现,因其能促进和维持T细胞的体外生长,最初被命名为T细胞生长因子,1979年正式更名为IL-2。其抗肿瘤效应明显,早在1992年,美国食品与药品管理局(FDA)已经批准将大剂量IL-2作为mRCC的标准治疗方案。在随后20余年的治疗中,针对IL-2相关治疗的研究也取得了巨大进展。

1 IL-2基本特性和抗肿瘤作用

IL-2是由位于4号染色体上的单个基因编码的单链多肽分子,分子质量为15500,包含133个氨基酸,其通过与效应细胞上的专属性受体(IL-2R)结合而发挥广泛的生物学作用。IL-2R由α、β和γ三种亚基组成,其中β和γ亚基参与其信号传导,而α亚基不参与。当α亚基经过酶解从细胞膜上脱离后,便形成可溶性IL-2R(sIL-2R),通过竞争性抑制作用使IL-2对靶细胞作用减弱,血清中增高的sIL-2R浓度与肿瘤等疾病也有明显相关性[1]。在人体中,成熟CD4+T细胞、幼稚CD8+T细胞及树突状细胞均能产生IL-2,其主要抗肿瘤机制并非是直接作用于肿瘤细胞将其杀死,而是通过活化大量效应细胞而起到抗肿瘤效应:IL-2能促进T细胞增殖,显著增强细胞毒性T细胞(CTL)活性,改变T细胞无能状态,降低调节性T细胞(Treg)数量;其也能增强NK细胞的活性,促进NK细胞分泌γ干扰素(IFN-γ);IL-2同时能增加抗原递呈细胞表面Ⅰ类和Ⅱ类分子的数量,进而增强抗原递呈作用;其还能促进各类免疫细胞向肿瘤组织浸润[2]。

2 大剂量IL-2的应用

上世纪90年代,美国针对大剂量 IL-2治疗RCC的方案进行了7项相似II期临床试验,总共纳入255例mRCC患者。研究者们统计数据后发现,接受大剂量(600 000~720 000 IU/kg)IL-2治疗的255例患者缓解率为15%,其中完全缓解为7%,部分缓解为8%,中位缓解期为54个月;255例mRCC患者的中位总生存期为16个月[3]。基于以上结果,FDA于1992年批准将大剂量IL-2作为mRCC的标准治疗方案。在之后的超过10年的随访中发现,上述完全缓解的患者中60%仍然存活,各项检查无明显异常,几乎达到临床治愈。

虽然大剂量IL-2方案治疗RCC显示出了巨大临床价值,但其临床应用仍受到较多限制。首先,大量临床试验表明,大剂量IL-2疗法所产生的缓解率低,仅对一小部分患者表现出了明显疗效,因此接受IL-2治疗的所有患者中位总生存期并无明显改善。其次,大剂量IL-2治疗方案表现出了明显且较难控制的毒性反应,包括发热、呕吐、腹泻、贫血、血小板减少、肝肾功损害等,一般停药以后消失;同时大剂量IL-2还有可能引起严重的毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome),患者可能出现低血压、急性呼吸窘迫综合征及心肌梗死等严重并发症,有报道治疗的相关死亡率可达4.0%[4]。基于以上原因,目前许多临床医师在mRCC的免疫治疗中,更倾向于选择分子靶向药物(VEGFR抑制剂、多激酶抑制剂等)。因为后者与大剂量IL-2治疗方案相比,能明显延长患者的总生存期,同时毒性反应更小,安全性更高,对用药经验要求也更低[5]。但值得注意的是,靶向药物治疗RCC也有明显局限性,如临床试验中运用多激酶抑制剂(苏尼替尼、索拉非尼)治疗的786例患者,仅有1例患者完全缓解[6],与大剂量IL-2疗效相去甚远。因此,即便目前RCC免疫治疗方案繁多,在美国国家综合癌症网络(NCCN)和欧洲泌尿协会(EAU)发布的mRCC治疗指南中,IL-2始终被列为一线治疗药物[7]。

3 降低IL-2治疗的毒性反应

IL-2相关的免疫治疗是目前被认为唯一可能治愈转移性肾癌的方法,而其严重的毒性反应是其临床应用受限的主要原因之一,因此降低其毒性反应具有重要临床意义。就用药途径而言,现已证实皮下注射(s.c.)IL-2 与持续静脉滴注(c.i.v.)IL-2 两种给药方式所产生的疗效基本相似,但s.c.能明显降低患者的不良反应发生率[8];采用吸入性给药也可以显著降低IL-2的毒性,这种局部给药途径尤其适用于有肺转移的肾癌患者,部分患者通过吸入IL-2也能获得完全缓解[9]。Yang等[10]在随机对照试验中发现,小剂量IL-2与经典大剂量IL-2治疗方案相比,肾癌患者不良反应发生率也明显降低,并且两组患者中位总生存期无差别,但值得注意的是小剂量IL-2组患者缓解率下降同时中位缓解期也缩短。

4 IL-2相关的联合治疗方案

一直以来研究者们都在尝试将IL-2与其他抗肿瘤药物联合运用于肾癌患者,以提升其疗效。α干扰素(IFN-α)是较早用于治疗肾癌的药物,研究者们在部分临床试验中观察到将IL-2与IFN-α联合使用能提高患者的疾病缓解率,如Negrier等[11]对400余例晚期肾癌患者进行临床随机对照试验,分别应用 IL-2、IFN-α、或 IL-2联合 IFN-α 进行治疗,三种方案缓解率分别为6.5%、7.6%和18.6%,但是患者总生存期却无明显差别,同时联合应用方案的毒性反应非常明显,且主要是由IL-2所引起。为此有学者尝试在联合方案中降低IL-2的用量,McDermott等[12]报道,他们在临床试验中将肾癌患者予以单独大剂量IL-2治疗,或予以小剂量IL-2联合IFN-α治疗,但是结果提示两种方案各项疗效指标无统计学差异。McDermott总结近几年来IL-2联合IFN-α的相关临床试验,指出就肾癌缓解率和缓解期持续时间而言,单独大剂量使用IL-2仍优于小剂量IL-2联合IFN-α[13]。因此,综合权衡临床疗效和药物毒性反应,IL-2联合IFN-α治疗方案的优越性仍待进一步研究。但需指出的是,日本学者发现小剂量的IL-2联合IFN-α对有肺转移的肾癌患者显示出了明显疗效,受试者2年总生存率达到了82%,并且血钠水平正常的患者较血钠水平降低者总生存期明显延长[14],这也提示肺转移和血钠正常的肾癌患者可能是IL-2相关治疗的潜在受益人群,这为筛选适合IL-2相关治疗的患者提供了可能的标准。

IL-2、IFN-α和5-氟尿嘧啶三联方案临床上应用也较多,不过该联合方案毒性反应明显,确切疗效报道不一。最近Gore等人联合多家机构[15]对8个国家1006例肾癌患者进行了大规模临床随机对照试验,予以患者IFN-α2a、IL-2和5-氟尿嘧啶联合治疗或仅IFN-α2a治疗,结果发现前后两组中位总生存期并无明显差别(18.6月 VS 18.8月)。Aitchison等[16]也将309例接受了肾切除术且无肉眼癌组织残留的患者分为两组,一组患者接受IL-2、IFN-α、5-氟尿嘧啶联合治疗,而另一组仅接受随访观察,最终随访发现,治疗组与观察组3年的无病生存率分别为61%和50%(P=0.223),而五年总生存率分别为70%和63%(P=0.428),差异均无统计学意义,提示该方案对术后预防复发和转移亦无明显作用。因此临床上使用该三联疗法也需更加谨慎。

Garcia 等[17]最近联合 IL-2、IFN-α 和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)对60例晚期RCC患者进行II期临床试验,结果显示患者疾病缓解率为20%(完全缓解1例,部分缓解11例),总生存时间为24.3月。虽然疗效较好,但应注意IL-2联合GM-CSF相关方案在既往的RCC临床试验中疗效大多不理想[18],因此尚需更大规模的随机对照试验来进一步证实该方案的疗效。虽然IL-2联合免疫细胞疗法过去研究中未显示出更优疗效,但近来日本学者运用的VδT细胞联合IL-2及唑来膦酸方案却初见成效,接受治疗的11例肺转移的RCC患者中1例获得完全缓解,5例保持疾病稳定[19]。就肾癌疫苗而言,其抗肿瘤机制与IL-2抗肿瘤机制互补,因此两者联用往往能提升疗效,如表达5T4的重组MVA病毒载体 RCC疫苗[20],树突状细胞疫苗[21]和 TG4010 疫苗[22]分别与 IL-2 联用在临床试验中均达到了较好的预期效果。目前临床RCC治疗中分子靶向药物应用较多,Procopio等[23]尝试将IL-2与多激酶抑制剂索拉非尼联合治疗晚期RCC患者,但就无进展生存期和总生存期而言,联合方案与单独使用索拉非尼差异并无统计学意义。在RCC治疗中,IL-2相关联合治疗方案繁多,其中有一部分在临床试验中达到了较好的预期疗效,但仍需进一步大规模临床试验验证(表1)。

表1 近年来RCC临床试验中与IL-2联用显示出协同抗肿瘤作用的药物

5 IL-2相关治疗的患者筛选

尽管IL-2治疗RCC的毒性反应明显,且仅有一小部分患者对该疗法敏感,但就这一小部分患者而言,IL-2治疗所产生的持久缓解期是非常可观的。因此目前普遍认为,筛选对IL-2治疗敏感的患者从而恰当用药,能最大化提高IL-2临床使用效率。

Upton等[24]分析了164例接受IL-2治疗的未转移RCC患者的肿瘤病理类型和临床缓解率,发现透明细胞癌患者缓解率为20%(30/146),高于其他病理类型患者的6%(1/17)。而在透明细胞癌类型中,根据与患者缓解率之间的关系,肿瘤组织病理特征可分为预后良好、中等和不良三类:空泡样结构 >50%且无乳头样和颗粒样结构的肿瘤为预后良好型,相应患者IL-2治疗的缓解率为39%(14/36);空泡样和颗粒样结构均 <50%且无乳头样结构的肿瘤为预后中等型,缓解率为19%(15/77);颗粒样结构>50%或出现了乳头样结构的肿瘤为预后不良型,缓解率为3%(1/33)。研究者将上述标准应用于68名接受IL-2治疗的mRCC患者中进行分析,结果相似。根据以上结果可以总结,非透明细胞癌类型和透明细胞癌中“预后不良”病理类型的患者均不适宜IL-2相关治疗。

大多RCC组织能产生碳酸酐酶IX(CAIX),CAIX的高表达与患者总生存期和IL-2治疗缓解率呈正相关,且接受IL-2治疗后缓解期持续较久的患者CAIX均高表达。Mcdexmott等[25]认为 CAIX与Upton等提出的病理分类均为IL-2治疗缓解率高低的独立预测因子,他们进行对照研究后,针对上述两者和接受IL-2治疗患者的预后(缓解率和生存期)之间的关系提出了模式图(图1),其中CAIX高表达是指肿瘤中表达CAIX的细胞>85%,相应CAIX低表达即 <85%。根据该模式图,接受IL-2治疗的RCC患者理论上可以分预后良好和不良两类,这为临床治疗方案的选择提供参考。不过CAIX究竟是否为IL-2缓解率的独立预测因子仍有待商榷,因为研究表明CAIX的表达情况与其他某些预测因子可能有一定联系,如Skapa等[26]研究发现在肾透明细胞癌中,CAIX的表达与颗粒细胞在组织中所占比例呈反比。

近年来,部分研究也表明,就预测IL-2缓解率而言,Upton提出病理分类标准并非完全适用。如由McDermott等[27]开展的“大剂量IL-2筛选试验”初步结果显示,若按照上述标准,“预后良好、中等、不良”三种病理类型的RCC患者缓解率分别为36%、26%和33%。Shablak等[28]对72例接受IL-2治疗的患者统计发现,按照此标准“预后良好、中等、不良”的RCC患者缓解率分别为60%、44%和36%。这些结果均提示该病理分类标准仍需要进一步修正。

在基因研究方面,Libermann等[29]发现了一组由六个基因组成“IL-2敏感性基因签名”,其能准确“预测”IL-2治疗对患者是否有效,在试验中对14例患者预测的敏感性达到了83%,特异性达到100%。此外,HLA-DQA1基因也被证实高表达于对IL-2敏感的RCC患者的癌组织表面,HLA-DQA1和HLA-DQB1基因表达的缺失均提示对IL-2治疗的敏感性低,同时患者预后也较差[29,30]。

图1 肿瘤病理特征分类与CAIX表达情况联合预测IL-2治疗效果的模式图

在临床上,晚期RCC转移灶自行消失的病例时有报道,RCC组织中也可以见到肿瘤特异性免疫细胞的浸润,这些证据暗示了RCC所具有的独特免疫原性,免疫疗法因此也构成了当今mRCC治疗的基石。其中,IL-2相关免疫疗法虽然毒副作用大,且敏感人群少,但其始终能在小部分患者中产生持续长久的缓解期。一直以来,学者们尝试各类方法来降低IL-2的毒性和提高其疗效,包括改变用药途径、降低IL-2使用剂量、联合其他抗肿瘤药物等,但试验结果参差不齐,大多未达到预期效果。近年来,更多研究开始强调从临床、病理、基因等层面筛选IL-2治疗的敏感患者,这能最大化提升其治疗效率和临床应用。总之,IL-2作为目前唯一有可能治愈mRCC的药物,其临床价值巨大,更多更深入的研究还有待进行,以提高IL-2的临床疗效。

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