胆红素吸附柱联合血液灌流器的吸附系统治疗高胆红素血症的效果

2014-10-27段志文邓龑武杨屏

中国医药导报 2014年26期

段志文　邓龑　武杨屏

[摘要] 目的考察胆红素吸附柱联合血液灌流器的吸附系统治疗高胆红素血症的临床效果、护理方式与安全性。方法本文回顾性分析昆明医科大学附属延安医院在2012年9月～2013年12月收治的30例高胆红素血症患者，所有患者在药物综合治疗的基础上接受了这种组合式的治疗方法，患者的血液经过血浆分离器分离出血浆后经血液灌流器（MG-350）吸附后再通过胆红素吸附柱回输至体内。观察和检测患者治疗前后的症状、体征、肝功能、凝血酶原活性、血常规、电解质、炎性因子及治疗中发生的并发症。结果 30例患者接受该吸附系统治疗后其体内的总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、总胆汁酸的下降幅度为（189.93±95.14）、（106.57±60.71）、（87.81±58.39）、（64.84±26.30）μmol/L。治疗前后比较差异有统计学意义（P < 0.05）。结论观察胆红素吸附柱联合血液灌流器的吸附系统是一种新型有效的人工肝支持治疗，可显著降低患者的胆红素水平，改善生化检查指标及部分临床症状，且患者耐受性好。因此，血浆分离灌流方法是一种值得在临床推广应用的人工肝支持疗法。

[关键词] 血浆；胆红素吸附柱；血液灌流器；高胆红素血症

[中图分类号] R722.17 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（b）-0021-05

高胆红素血症是指各种肝病引起的胆红素代谢障碍，标志着肝细胞的严重坏死。高胆红素血症干扰细胞代谢，刺激皮肤神经，抑制心脏传导，还能引起肾功能障碍等，因此，血液中胆红素水平升高会造成一系列的多器官脏器功能衰竭症[1-2]。高胆红素血症的治疗目前尚缺乏特异有效的药物，常规内科治疗高胆红素血症所需时间长且效果差，病死率高，其中肝衰竭患者临床病死率高达60%～80%。血液净化治疗不仅可以替代部分肝脏功能，清除水溶性毒素和蛋白结合毒素，同时也能改善机体内环境，使患者过渡到肝功能恢复阶段，为患者生存创造条件。因此，作为治疗重症肝病的重要方法，人工肝越来越得到临床的肯定和重视。目前国内外应用最广泛的人工肝治疗方法是血浆置换（plasma exchange，PE）和血液灌流（hemoperfusion，HP）。但是在一定程度上血浆供应的短缺限制了血浆置换的发展及应用。此外，分子吸附再循环系统（MARS）人工肝可以在体外替代患者肝脏的解毒功能，有效去除其体内蓄积的多种毒素，从而为肝细胞的恢复和再生创造条件并争取时间，降低病死率和即刻进行肝移植的风险[3]。单次MARS治疗需消耗大量人血清白蛋白，一方面会因血制品紧缺而限制其临床应用，另一方面商品白蛋白液体在制备过程中可能残存一些对人体不利的物质最终进入患者体内[4]。采用血液灌流的方式可快速有效清除血中胆红素，减轻胆红素的毒性作用，改善内环境，尽早恢复肝细胞功能[5-8]。胆红素吸附柱联合血液灌流器是近年来应用于临床的新型组合型人工肝支持系统（ALSS），已作为对症疗法来治疗各种肝脏疾病的难治性黄疸症[9-12]。本文回顾性分析近年来昆明医科大学附属延安医院（以下简称“我院”）30例采用该组合吸附疗法治疗高胆红素血症的临床患者资料，对该疗法的临床效果、护理方式和安全性能进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2012年9月～2013年12月收治的30例重型肝炎患者其中男20例，女10例；年龄20～65岁，平均（45.45±11.73）岁；体重43～73 kg，平均（51.17±7.63）kg。30例患者治疗前血清的胆红素水平范围为350.7～759.2 μmol/L，平均（524.98±96.89）μmol/L。

1.2 方法

患者均按重型肝炎进行常规治疗，包括应用促肝细胞生长素、前列地尔、思美泰、异甘草酸镁等药物治疗，对并发症如自发性腹膜炎、肝肾综合征、肝肺综合征等进行了相应的处理。在这综合治疗的基础上实施了血浆灌流器和胆红素吸附柱吸附治疗。使用可乐丽株式会社生产的KM-8900人工肝机，配套血管路，首次治疗前行单针双腔到导管股静脉置管，术前常规应用地塞米松（5 mg）预防过敏，EC4A模式血浆分离器，MG血液灌流器（MG-350），胆红素吸附柱，心电监护下，建立暂时性血管通路，形成体外血循环体系。血流速为110～140 mL/min，血浆分离速度为血流速的25%～28%，血液经过血浆分离器分离血浆后经血液灌流器（MG-350）吸附后再经过胆红素吸附柱后回至输体内。抗凝方法根据凝血功能状态决定，历时4 h。均在治疗前后采集静脉血和动脉血，按照临床常规要求保留血样本并送检。选用选择性血浆分离器进行联合治疗，这是考虑到其有效面积较大，且其孔径比一般的血浆分离器较小，而膜材料承压也大，在治疗期间能够提高血浆分离的速度，缩短血浆灌流所需要的时间，进而减少抗凝剂的使用量，且其还可以减少凝血因子和纤维蛋白原等物质的损失，有效降低治疗过程中和治疗后的出血风险。根据实际的临床应用，患者的凝血功能不但没有受到影响，而且在治疗结束时经检测患者的PTA值有一定的升高。

1.3 护理

1.3.1 分离器和吸附柱的预处理对分离器和吸附柱进行预处理，是提高清除效率以及降低不良反应的前提措施。EC4A模式血浆分离器，其保存液无菌水是不含致热原的，用肝素盐水各2000 mL冲洗膜内外，不但能够清除保存液，而且还可以把肝素充分吸附到分离器膜的表面，并延长其使用寿命。胆红素吸附柱是阴离子交换树脂吸附柱，其利用树脂中的电荷和亲疏水基团互相作用的原理，可相对特异性地吸附血浆中的胆红素。该离子交换树脂和生理盐水接触后会产生刺激性的气味，因此采用生理盐水连接吸附柱的动脉端，无菌收集袋接静脉端的密闭式冲洗，冲洗量8000 mL可以确保保存液无残留。冲洗过程中双手轻轻搓动或拍打吸附柱，促进吸附颗粒充分混匀，注意防止废液漏出。endprint

1.3.2 机器管理人工肝机压力的监测结果体现了体外循环的运转情况，其中主要包括采血压、静脉压、跨膜压和滤器前压等。①采血压血可以反映管通路的流量情况。在血流量不足时，可能会因为采血压过低而导致血泵自动停止，但是这并不会影响血浆分离泵的正常运转。如果这时候不停止分离血浆，就会造成分离器破膜或溶血，从而影响治疗。因此，在血流量不足时，应该尽快手动停止血浆分离泵，待调节好血流量后再重新启动分离泵进行治疗。②静脉压升高则有可能是由于静脉回路受阻，如静脉端管路受压、静脉壶凝血或血管通路导管静脉腔推注受阻（血栓形成或皮下管道打折），尤其是气管插管接呼吸机辅助呼吸或气管切开的颈静脉双腔导管患者，可能因为气道压升高压迫颈内静脉导管，造成静脉端回输阻力增加，静脉压持续高于报警线而无法正常治疗，在临床判断时要加以鉴别。

1.3.3 容量管理一般肝功能衰竭患者的常见症状是动脉血压低，其大多数是由患者内脏性或系统性的血管舒张而引起的，尤其是伴有全身性炎性反应者，其需要使用血管收缩剂以维持正常血压。治疗过程中同时有血液和血浆循环，体外循环量较大，并伴有体液的转移、重新分布和温度相关的血管舒张等，在一定的程度上加剧了血流动力学的不稳定性。因此，在治疗前应该根据患者的情况适当补充胶体，用血浆或白蛋白进行预冲，同时连接动静脉上机。在治疗过程中设定机器温度为35℃，这有利于收缩血管；心电监护动态监测呼吸、心率、动脉压和血氧饱和度。如过患者出现烦躁、呕吐、恶心、血压下降、心率加快等情况时应该及时报告医生。给予补液、降低超滤率，甚至暂停治疗，并回输血浆等措施以保障患者的安全。本组患者中没有出现低血压反应。

1.3.4 抗凝管理肝功能损害会使血小板减少或造成凝血因子合成障碍，导致机体具有出血的倾向，但是如果不使用抗凝剂，体外循环就会有凝血的可能性，造成治疗的中断而加重凝血因子的损失。因此，安全有效的抗凝是非常重要的，治疗前应该检查凝血功能四项指标以及血常规分析等，上机治疗前应测定活化凝血时间（activated clotting time，ACT），并根据实验室指标和患者病情适当给予抗凝剂；治疗30 min后再次测定活化凝血时间，使其达到基础值的1.5～2倍或大于200 s。我院采用枸橼酸钠联合低分子肝素进行抗凝，上机治疗前静脉推注低分子肝素，治疗过程中给予20%的枸橼酸钠溶液持续在分离器前泵入，在小剂量全身抗凝的基础上联合体外抗凝技术，可有效减少出血倾向，并提高抗凝效果和安全性。

1.4 观察指标

观察患者治疗前及治疗后的精神状况、乏力、腹胀等体征，实验室检查患者治疗前后的肝功能[总胆红素（TBiL）、直接胆红素（DBiL），间接胆红素（IBiL），总胆汁酸（TBA）]、血常规、凝血三项、电解质、组织相容性和炎症因子分析等指标。

1.5 疗效评价标准

症状减轻，病情好转。血清总胆红素下降率大于15%为显著疗效，下降率在10%～15%之间为有效，下降率小于10%为无效。计算公式：TBiL下降率=[（治疗前浓度-治疗后浓度）/治疗前浓度]×100%，总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

应用SPSS 19.0软件进行统计学处理。计量资料呈正态分布，采用均数±标准差（x±s）表示。治疗前后检测指标差异性检验采用自身配对t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血清蛋白、肝功能指标分析

所有患者在接受组合式吸附系统治疗后的TBiL、DBiL、IBiL和TBA均有所下降，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后患者血液总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、球蛋白（GOL）均有所下降，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 血常规指标分析

所有患者在接受组合式吸附系统治疗后的白细胞（WBC）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）稍有升高，血小板（PLT）略微下降，与治疗前相比，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 凝血指标分析

所有患者在接受组合式吸附系统治疗后的凝血酶原时间（PT）和凝血活酶时间（APTT）有所延长、纤维蛋白原（FIB）减少，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。

2.4 电解质指标分析

所有患者在接受组合式吸附系统治疗后的钾（K+）、钠（Na+）、镁（Mg2+）和磷（P）的浓度基本不变，与治疗前相比，差异无统计学意义（P > 0.05）。而氯（Cl-）浓度略下降，钙（Ca2+）有所升高，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4。

2.5 组织相容性指标分析

组合式吸附系统治疗后，患者的补体C3、补体C4、免疫球蛋白IgG略有降低，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。

2.6 炎症因子分析

所有患者在接受组合式吸附系统治疗后的白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子（TNF-α）有显著降低，与治疗前相比，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表6。

2.7 疗效及安全性评价

治疗后，显效26例，有效3例，无效1例，总有效率为96.67%。所有接受胆红素吸附柱吸附治疗的患者在治疗期间及治疗后无畏寒、寒战、发热、出血或深静脉留置管部位渗血等情况发生。

3 讨论

重型肝病患者由于肝细胞广泛坏死，肝功能严重障碍，导致体内代谢产物大量积聚，继而严重影响其他脏器官功能从而引起一系列的并发症，形成恶性循环，造成多器官损害而死亡[13]。因此，必须要快速清除患者体内过多的胆红素。人工肝即人工肝脏，是通过借助体外机械、生物或化学性的装置，暂时部分地替代肝脏的功能，从而协助治疗肝脏功能不全或者相关疾病的方法。人工肝跟一般的内科药物治疗的最大区别是前者主要通过“功能替代”来治疗疾病，而后者则主要通过“功能加强”来治疗疾病，因为人工肝以功能替代与体外支持为主，所以可以称其为体外肝脏支持装置（extracorporeal liver assist device，ELAD）或人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS）。人工肝的临床应用和推广为重型肝病早期的救治、适当延长晚期肝衰竭患者的生命、争取时间进行肝移植手术治疗开辟了一条重要的通道。endprint

肝脏细胞的大量坏死会造成体内毒物的堆积，而血浆置换作为人工肝支持治疗的方法可以迅速缓解体内毒物，从而促进患者肝脏的自发恢复，或者可以为进一步的肝移植赢得时间和机会。相对于传统药物，人工肝治疗在治疗肝脏解毒方面具有巨大的优势，是目前治疗高胆红素血症和肝衰竭的重要方法，目前血浆置换和血液灌流是国内外临床应用最广泛的两种人工肝治疗方法。血浆置换的治疗方法操作简便、设备简单、疗效明确、费用相对较低，但是每次治疗理论上需血浆2800～3500 mL，而随着治疗需求的不断增加和国家进一步加强对血浆采供管理的规范，近年来医院的血浆供应变得越来越紧张，这些都限制了血浆置换方法的开展。以我院为例，即使将每次普通血浆置换治疗用血浆量缩减为2000～2500 mL，仍然有50%以上需要治疗的患者得不到及时的血浆供应。

MARS的作用机制为应用现有的透析技术，模拟肝脏解毒过程，通MARS膜（模拟肝细胞膜）和白蛋白透析（模拟肝脏解毒过程）选择性的有效清除体内代谢毒素：MARS治疗包括3个循环：血液循环、白蛋白循环、透析循环。国内外的临床应用表明MARS对肝衰竭患者合并肝肾综合征的疗效最好。国内缺少MARS人工肝的治疗设备，其治疗费用昂贵制约了其广泛应用。

血浆胆红素吸附治疗清除胆红素、胆汁酸等效果好，但不能很好地清除炎症因子。佛山市博新生物科技有限公司生产的MG-350灌流器的吸附剂是由苯乙烯/二乙烯苯聚合的大孔高分子聚合物，属中性大孔树脂，其使用亲水接枝技术以改善血液相容性，其吸附特点是吸附容量大，吸附速度快，机械强度高，具有对炎症因子的吸附特异性。因此两者连接成胆红素吸附柱联合血液灌流器吸附系统，两种方法结合在一起既可清除患者体内的胆红素和胆汁酸，又可去除炎症因子而减少并发症。

胆红素吸附柱联合血液灌流器吸附系统对血液中直接胆红素和间接胆红素有良好的吸附作用，而且对胆汁酸和炎症因子也有一定的清除能力，故该疗法能较好低清除肝毒素，降低体内胆红素的浓度，减少炎症因子，减轻肝内炎症，有利于肝细胞再生。本实验采用胆红素吸附柱联合血液灌流器的吸附系统治疗对30例患者进行了体内清除胆红素的治疗，其患者体内的TBiL、DBiL、IBiL、TBA的下降幅度为（189.93±95.14）、（106.57±60.71）、（87.81±58.39）、（64.84±26.30）μmol/L，治疗效果显著。患者治疗后的RBC、HGB、WBC略微升高，而PLT略有降低，可能和治疗过程中血液浓缩和PLT被少量吸附有关。凝血指标是反映肝衰竭程度的重要指标，接受治疗的患者在治疗后其PT延长，FIB有所下降及APTT缩短，这可能与治疗过程中使用肝素有关。电解质分析显示Cl-上升，Ca2+下降，而其他离子无明显改变，这可能与治疗时采用0.9%氯化钠注射液预冲管路和胆红素吸附柱对Ca2+有少量吸附作用有关。所有患者的免疫球蛋白IgG无明显变化，但补体C3、C4有所减少，表明治疗后补体C3、C4未被激活。组织相容性分析和治疗过程中并无严重的不良反应可以看出采用的吸附治疗系统具有良好的生物相容性[14]。炎症因子分析显示出该治疗系统能有效清除参与肝细胞损伤机制的TNF-α、IL-6细胞因子。

从目前的研究来看，本文证实了胆红素吸附柱联合血液灌流器吸附系统是安全，临床疗效较好，拓宽了胆红素吸附柱的使用范围，为更多的肝衰竭和高胆红素血症患者及时提供人工肝支持治疗，应该作为人工肝新的治疗模式来进一步推广。

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（收稿日期：2014-04-08 本文编辑：张瑜杰）endprint