心脏骤停后低温治疗患者神经功能预后标记物的研究进展

李姝 马青变

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.029

基金项目：北京市科委科技计划项目（Z1311070022131142）；北京大学第三医院临床重点项目（BYSY201208）

作者单位：100191 北京，北京大学第三医院急诊科通信作者：马青变，Email：maqingbian@medmail.com.cn

随着心肺复苏技术水平的提高，接近50%的心脏骤停患者经心肺复苏可以恢复自主循环，但仅有10%的患者复苏后神经功能恢复良好，绝大多数患者由于神经功能严重受损而死亡或致残。低温治疗广泛应用于临床之后，在相当程度上减少了神经后遗症的发生，改善了长期存活患者的生活质量^[1]，但神经功能恢复良好的患者也仅49%～55%^[2]。既往已有一些研究发现，脑电图痫样复合波、双侧皮层体感诱发电位缺失及CT表现为弥漫性脑水肿均可能提示神经功能预后不良。但對临床实践而言，操作过程均较复杂、可行性较差。血清学指标则相对简便易行，且有重要神经功能预后价值，故现将心脏骤停并接受低温治疗患者神经功能预后相关血清学指标研究进展总结如下。

1 神经细胞损伤标志物

1.1 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

NSE特异性分布于神经元及神经内分泌细胞胞质中。大脑发生缺血缺氧改变后，神经细胞膜的完整性受到破坏，NSE迅速从细胞内溢出并进入脑脊液，通过受损的血脑屏障进入血液，致血清NSE浓度升高。血清NSE水平与心脏骤停后患者神经功能预后密切相关，但各文献报道的NSE临界值差异较大。更有Mlynash等^[3]研究收集了54名患者的血清样本送往不同实验室检测，结果发现在实验室内相关性良好，而且低温治疗并未影响这种相对关系，但其中一间实验室的检测值低于另一间30%左右，并据此认为NSE绝对值不应被用来作为神经功能预后的依据。Huntgeburth等^[4]的研究进一步证实，在院外心脏骤停接受低温治疗的患者中，入院第2天NSE较第1天增长≥4.3 μg/L提示神经预后不良的敏感性80%，特异性100%，并据此指出，NSE水平动态变化较其绝对值价值更大。还有研究证实联合S100β蛋白及NSE^[5]或联合头CT/MRI及NSE比单独应用其中一项效果更好^[6-7]。

1.2 S100β蛋白

S100β蛋白高浓度存在于星形胶质细胞、少突胶质细胞、大胶质细胞及周围神经系统的Schwann细胞和朗格汉斯细胞。缺血性脑损伤后，胶质细胞受损，S100β蛋白被释放进入脑脊液和血液^[8]。捷克的一项研究分析了24例院外心脏骤停并接受低温治疗的急性冠脉综合征患者出院时的神经功能，认为S100β蛋白是早期的、敏感的脑损伤标志物。研究得出的神经功能恢复良好的截断值为<0.23 pg/mL （特异性 93%，敏感性70%），神经功能预后不良及死亡的截断值为>1.64 pg/mL （特异性95%，敏感性83%）^[9]。Stammet等^[10]的研究入组了75例心脏骤停后接受低温治疗的患者，随访发现神经功能恢复良好的患者S100β蛋白低于较差者。S100β蛋白高于0.03 μg/L且BIS（Bispectral Index，脑电双频指数）<5.5的患者预后不良的风险增加3.6倍。大多数研究者认为S100β蛋白对神经功能预后的预测价值优于NSE，但需要进一步的研究明确最适当的采血时机和确定截断值。

2 代谢标志物

2.1 酸碱平衡

Takaki等^[11]对50例心脏骤停并接受低温治疗的患者进行多因素逻辑回归分析，结果表明pH水平在神经功能恢复良好组较高 。Ganga等^[12]回顾性分析196例心脏骤停患者后发现，初始心律为可除颤心律的心脏骤停患者中，严重酸中毒（pH<7.2）的患者神经功能预后较差。

2.2 血清乳酸

Lazzeri等^[13]研究了33名心脏骤停患者，低温治疗过程中血乳酸水平与在ICU住院期间死亡相关。Starodub等^[14]研究了199名心脏骤停患者，发现入院后24 h乳酸水平在存活患者与死亡患者间差异具有统计学意义。Lee等^[15]研究了76名接受低温治疗的院外心脏骤停患者，不同神经功能预后的患者入院时乳酸水平差异无统计学意义，但在入院后6、12、24及48 h，神经功能恢复良好的患者乳酸水平低于预后不良者，故认为乳酸清除率，而非初始乳酸水平与神经功能预后相关。Salciccioli等^[16]发现，早期持续24 h的神经肌肉阻滞增加乳酸清除率，并与神经功能预后相关 。

3 炎症标志物

3.1 降钙素原（Procalcitonin，PCT）

既往关于心脏骤停后昏迷患者PCT的研究主要集中在预测感染方面。但PCT在心脏骤停后全身炎症反应过程中的角色不容忽视。Engel等的研究共纳入100例患者，认为在接受低温治疗的心脏骤停后昏迷患者，24～48 h PCT峰值与病情严重程度及神经功能预后密切相关，而与早期感染无明显相关^[17]。Annborn等^[18]的研究入组84例患者，进一步采集了心脏骤停患者入院后多个时间节点的血清检测PCT，发现其在2 h内即可升高，6 h内显著升高；PCT的升高与SOFA评分及自主循环恢复时间显著相关，并提示神经功能预后不良 。

3.2 肝素结合蛋白（heparin-binding protein， HBP）

肝素结合蛋白是中性粒细胞来源的颗粒蛋白，一些刺激源能刺激其大量释放，激活单核-巨噬细胞，诱发血管渗漏和组织水肿，引起休克^[19]。既往的研究大多与脓毒症相关。鉴于心脏骤停后综合征与炎症反应的密切关系，与PCT类似，HBP逐渐进入人们的视野。Dankiewicz等^[20]的研究纳入了84名心脏骤停并接受低温治疗的患者，其中神经功能恢复不良者心脏骤停后6 h及12 h HBP水平较高，但感染患者HBP并未升高，认为HBP升高是器官衰竭和神经功能预后不良的早期预测因子，而与感染无关 。

3.3 和肽素

和肽素是血管加压素前体的C末端片段，二者从下丘脑等比例释放。在严重应激反应中，和肽素水平随应激程度增加而升高，且浓度较为稳定，易于检测。Ostadal P等的研究纳入40名接受血管内低温治疗的院外心脏骤停患者，出院后30 d，脑功能分级（The cerebral performance categories，CPC）1级的患者和肽素水平明显低于CPC2～5级的患者。和肽素水平大于217.9 pmol/L为严重神经功能损害或死亡的独立预测因子，此截断值预测神经功能恢复良好的敏感性为78.6%，特异性75%^[21]。

综上所述，针对心脏骤停后接受低温治疗患者的临床研究，有若干血清学指标与神经功能预后相关。但目前存在的主要问题是在不同年龄、性别、自主循环恢复时间、共存疾病的心脏骤停后患者，以上各指标的自然转归曲线尚未得出。加之采样时间不同，故各研究所得截断值及相应敏感性、特异性差异较大，对临床工作指导意义有限。同时，是否可将血清学指标与影像学及神经电生理指标联合应用以提高预测的可行性及准确性有待进一步研究。

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（收稿日期：2014-02-04）

（本文編辑：沈惠云）

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