他汀类药物能对脓毒症患者预后的作用

张曙光 万有栋 孙同文 阚全程 关方霞 张晓娟 杨飞 吴琼 刘子琪

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.020

作者单位：450052 郑州，郑州大学第一附属医院综合ICU（张曙光、万有栋、孙同文、张晓娟、杨飞、吴琼、刘子琪），药学部（阚全程）；河南省医学科学院 郑州大学生物工程学院（关方霞）；张曙光与万有栋对本文贡献相同为共同第一作者

通信作者：孙同文，Email： suntongwen@163.com

脓毒症易导致多器官功能受损^[1]。严重脓毒症如伴有无法纠正的持续性低血压，称为脓毒性休克^[2]。随着严重程度的增加，病死率可从严重脓毒症的25%～30%增至脓毒性休克的40%～70%，甚至有研究表明，即使患者从脓毒症急性期幸存下来，出院后仍存在高病死率^[2-5]。鼠单克隆抗体 E5 于2000年被证明无效^[6]，其他的例如硒、重组活化蛋白酶C等药物也被证明无效^[7-10]。目前除了液体复苏、广谱抗生素、治疗原发病、适当机械通气外，似无良方。

他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡、抗菌、免疫调节及内皮保护等功能^[12-15]。很多观察性的研究表明他汀对脓毒症具有明显保护性作用，荟萃分析也得到了相同的结果^[16-21]，但是目前尚没有对随机对照试验 （randomized controlled trials，RCT）进行的荟萃分析，故本文全面检索文献系统评价他汀类药物对脓毒症患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 检索策略

英文以“hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors”， “anticholesteremic agents”，“statin”，“infection”，“sepsis”，“bacteremia”，“pneumonia”，中文以“他汀”，“感染”，“脓毒症”等为关键词，检索PubMed，EMBase，Cochrane central register of controlled trials，万方、中国知网数据库至2013年5月，研究类型为RCT，并对相关文献的参考文献进行二次扩大检索范围以防遗漏。

1.2 纳入及排除标准

本研究研究对象为各种类型感染及脓毒症患者，但特殊类型感染如人类免疫缺陷病毒感染、幽门螺杆菌感染等被排除；干预措施为他汀类药物。本研究探究他汀的治疗作用，对于研究他汀类药物预防作用的文献被排除。

1.3 资料提取与质量评价

资料提取与质量评价由两位研究者独立进行，若遇分歧，则返回原文献查找证据或发邮件咨询原作者或咨询第三方的意见达成一致。提取的资料包括研究特征（国家，患者数），研究对象资料（年龄、性别、研究人群，APACHE Ⅱ 评分，主要研究指标）和干预措施（他汀类型及用法）。入选文献采用Cochrane^[22]的方法进行质量评价，包括以下方面：随机化、分配隐藏、盲法、随访完成率。

1.4 统计学方法

采用STATA 12.0软件进行Meta分析。通过χ²检验评价研究间的一致性，显著性水平设定为α=0.1。采用I²对异质性进行定量分析，当I²> 50% 时，纳入的研究间存在较大的异质性。考虑到本研究异质性可能较大，采用随机效应模型进行合并分析，二分类变量使用相对危险度（RR）及95%可信区间（confidence interval，CI）为统计指标。连续型变量使用SMD 为统计指标，P<0.05为差异具有统计学意义，检验结果在森林图中列出，并采用漏斗图检测发表偏倚。

2结果

2.1文献纳入情况

共检出相关文献826篇，閱读文题、摘要后，有759篇文献被剔除（综述23篇、与研究标准不符609篇、动物实验23篇、个案报道10篇），剩余67篇经阅读全文再次排除不符合纳入标准的文献59篇（观察性研究50篇，无法提取数据9篇），最终纳入8个RCT^[23-30]（其中4篇[24-25，28，30]为摘要形式），总病例765 例。入选研究的一般资料及临床特征见表1，纳入研究以摘要形式发表的质量相对较低，具体评价见表2。

2.2 他汀类药物对脓毒症患者病死率的影响

2.2.1 他汀类药物对脓毒症患者院内病死率的影响 共6项研究纳入本分析，其中他汀治疗组患者304例，安慰剂组311例。对纳入的研究经STATA软件进行Meta分析，获得他汀类药物对脓毒症患者病死率影响的Meta分析森林图（图1）和倒漏斗图（图2）。根据倒漏斗图推测入选的文献发表偏倚不大（入选的文献数较少，根据现有漏斗图判断文献发表偏倚尚不充分）。结果示他汀治疗组和安慰剂组患者的病死率分别为14.5% （44/304） 和18.3% （57/311），合并（RR= 0.81，95% CI 0.59～1.12，P=0.68）。研究间一致性较好，异质性较低（I²=0%）。森林图中菱形与垂直线相交，表明他汀类药物治疗并不能显著降低脓毒症患者的院内病死率。

2.2.2 他汀类药物对脓毒症患者28 d病死率的影响 共4项研究纳入本分析，其中他汀治疗组患者197例，安慰剂组203例。对纳入的研究经STATA软件进行Meta分析，获得他汀类药物对脓毒症患者病死率影响的Meta分析森林图（图1），因研究较少未行漏斗图检测发表偏倚。结果示他汀治疗组和安慰剂组患者的病死率分别为12.2% （24/197） 和18.7% （38/203），合并（RR=0.66，95% CI 0.43～1.01，P=0.78）。研究间一致性较好，异质性较低（I²=0%）。森林图中菱形与垂直线相交，表明他汀类药物治疗并不能显著降低脓毒症患者的28 d病死率。

2.3 他汀类药物对脓毒症患者住院时间的影响

共6项RCT，680例患者纳入本分析，其中他汀治疗组患者337例，安慰剂组343例。对纳入的研究经STATA软件进行Meta分析，获得他汀类药物对脓毒症患者住院时间影响的Meta分析森林图（图3）。结果示他汀类药物的使用并不能显著减少住院时间（-0.07 d；95% CI -0.22 ～ 0.09， P=0.41 ），研究间一致性较好，异质性较低（I²=4.1%）。森林图中菱形与垂直线相交，表明他汀类药物治疗并不能显著降低脓毒症患者的住院时间。

3 讨论

本研究纳入8篇RCT，累计对765例脓毒症患者进行荟萃分析发现：他汀类药物并不能降低院内病死率、28 d病死率、脓毒症进展率，亦不能缩短住院时间，与既往荟萃分析^[16-21]结论截然不同。

早在2001年Liappis等^[31]便观察到他汀类药物能够改善脓毒症患者的预后，之后大量观察性研究也发现了他汀类药物能够“神奇”地改善感染及脓毒症患者的预后。例如Rothberg 等^[32]的研究，纳入121 254例患者，发现住院期间服用他汀类药物能够中度降低肺炎患者的病死率（他汀治疗组3.9% vs. 无他汀治疗组5.7%， P<0.01）。而Frost等^[33]的研究，纳入76 232例患者，发现服用他汀类药物能够显著降低慢性阻塞性肺疾病（OR=0.17，95%CI： 0.07～0.42）和流感患者（OR=0.60，95%CI： 0.44～0.81）的死亡风险。原因一般解释为他汀类药物具有的广泛的抗炎效应（例如能够降低TNF- α、IL-1、IL-6 等炎症因子水平）及内皮保护功能^[34]，但是在RCT^[23-30]研究中并未发现他汀类药物可以降低脓毒症的病死率。该矛盾结果的一个主要原因可能是观察性研究本身存在方法学上的固有缺陷。观察性研究存在许多无法避免的偏倚，其中“健康用户效应”是被广泛认识到的一个重要偏倚，它指愿意服用他汀类药物的患者平日更注重自我保健，身体机能普遍要比那些不愿意服用他汀的人要好。该偏倚被 Majumdar等^[35]实施的一个前瞻性观察性研究所证实，他们实施了一个“倾向性评分”，发现服用他汀类药物患者更倾向于及时打流感疫苗，并且对各种医疗建议更容易接受。其他因素如社会经济学因素、自身健康状态、患者受教育程度等各种混杂因素均不同程度对最终结果产生了影响^[36]。但是RCT并不存在上述的种种偏倚，从该角度讲，对RCT进行的荟萃分析结论更加可信。

尽管对RCT整体的荟萃分析并未得出他汀类药物有益的结论，但是研究发现预先持续服用他汀类药物有可能改善病重患者的预后。Kruger等^[29]发现，从整体上来看，对脓毒症患者他汀与非他汀治疗的ICU病死率、院内病死率、28 d和90 d病死率均无不同，但是预先持续服用阿托伐他汀的患者具有明显较低的IL-6水平，及28 d病死率（他汀组5%，非他汀组28%，P=0.01）。而在预先没有服用他汀，患病后才开始服用他汀的患者，对比非他汀治疗并没有发现其具有生存优势。Shyamsundar等^[37]也观察到了相似的结果。这提示预先持续服用他汀可能产生特殊的生物学效应。 但是该现象并未在那些病情比较轻的患者中发现。例如Kruger等^[26]的研究，其安慰剂组病死率只有5.3%，远低于之后的研究^[29]。可能该假设只适用于病情相对较重的患者，Makris等^[38]的研究发现，只有APACHE评分≥15的患者服用他汀，其患呼吸机相关性肺炎的风险才降低，及具有增长的30 d生存优势（ P= 0.04）。

本研究还发现他汀并不能阻斷脓毒症的进程。Patel 等^[27]研究发现：他汀类药物可避免1/5的脓毒症患者进展为严重脓毒症及脓毒性休克，但其他研究者并未得出相似的结论[23，26]。本荟萃分析结果显示：他汀组与安慰剂组的脓毒症进展率并无不同，但是因该指标只检索到3篇RCT，结果并不稳定，但从其他指标的结果来看，笔者应对太乐观的结果持谨慎态度。总之，笔者认为汀类药物不能改善感染及脓毒症患者的预后，亦不能缩短住院时间，不建议常规服用。

参考文献

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（收稿日期：2013-12-04）

（本文編辑：何小军）

P915-919