法舒地尔对冠状动脉慢血流患者的作用

李远 张童琪 王治乾 肖文良 魏玲格

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.020

作者单位：050011 石家庄，石家庄市第四医院心内科（李远）；唐山市工人医院肿瘤科（张童琪）；河北医科大学第三医院心内科（王治乾、肖文良），核医学科（魏玲格）

通信作者：王治乾，Email：165569021@qq.com

冠状动脉慢血流（coronary slow flow， CSF）是冠脉造影时管腔没有明显狭窄，但是血流缓慢，并且排除冠脉痉挛、冠脉扩张、结缔组织病、严重心脏瓣膜病等疾病的一种临床现象^[1]。冠脉慢血流患者虽然管腔未见狭窄，但是患者多可以伴有心绞痛、急性心肌梗死严重时可以猝死。冠脉慢血流目前认为是一种新的冠状动脉疾病，但是具体病因和发病机制不清楚，可能和冠状动脉血管内皮功能受损导致微循环功能障碍相关^[2]。国外研究认为炎症反应也参与该病的发病过程。本研究对CSF患者在常规服用阿司匹林、硝酸酯类及他汀类药物基础上测定应用法舒地尔治疗前后血浆一氧化氮（nitricoxide， NO）、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）浓度，同时采用门控心肌灌注显像评价受损心肌改善情况，观察法舒地尔对冠脉慢血流的临床效果，并进一步探讨它的发病机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选2010年6月至2013年6月在河北医科大学第三医院因胸痛行冠脉造影（coronary angiography， CAG）后未见明显冠脉狭窄而诊断为冠脉慢血流患者120例。入选患者均排除冠状动脉异常扩张、冠状动脉血栓、冠状动脉夹层、瓣膜病、结缔组织病史。按照随机原则将120例患者分为法舒地尔治疗组60例（常规治疗+法舒地尔）与对照组60例（常规治疗）。法舒地尔治疗组，男36例，女 24例，年龄42～78岁，（58.20±10.26）岁；对照组，男35例，女25例，年龄42～76岁，（57.10±9.52）岁。两组患者在性别、年龄、家族史、糖尿病、高血压、高脂血症患病情况及吸烟方面差异无统计学意义。

1.2 冠脉慢血流的判定

患者通过冠脉造影检查确诊患者为冠脉慢血流。进行左、右冠状动脉造影前冠脉内给予硝酸甘油100～200 μg。冠脉病变及冠脉血管直径由2位介入医师独立分析确定。使用TIMI血流分级方法评价冠脉血流速度，通过判断冠脉造影时造影剂到达远端血管的时间来评价冠脉血流的速度，3支冠状动脉中1支或数支血流缓慢>3个心动周期视为慢血流。

1.3 治疗方法

入选对象对照组给常规药物治疗（硝酸酯类、阿司匹林及辛伐他汀），法舒地尔组在常规药物治疗基础上加用法舒地尔30 mg（山西普德制药厂），2次/d，静脉滴注，治疗时间为2周。

1.4 血浆NO、ET-1测定

两组患者分别于用药前和用药后6个月采空腹静脉血测血浆NO、hsCRP、ET-1含量（保持空腹12 h，次日清晨抽静脉血集中测定）。患者测定前停用影响血管内皮功能的药物，经过2～3 d的洗脱期。ET-1、hsCRP采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定，ET-1试剂盒购自上海源叶生物科技有效公司；hsCRP试剂盒由上海恒远生物有限公司生产， NO采用硝酸还原酶法，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。均严格按照试剂盒说明书检测。

1.5 门控心肌灌注显像测定

使用美国GE公司Infinia Hawkeye双探头符合线路SPECT仪，配平行孔低能高分辨率准直器。静脉注射111～740 MBq 99Tcm -MIBI，后1.5 h行门控G-MPI。图像采集，探头从右前斜45°，至左后斜45°。顺时针旋轉180°进行图像数据采集，每个心动周期采集8帧；40 s/帧，矩阵为64×64。图像分析采用GE公司Xeleris功能成像处理站，对原始图像采用滤波反投影法从水平轴、垂直轴及短轴三个方向重建（截止频率0.5，陡度因子5）图像。99Tmc-MIBI由中国原子能科学研究院同位素所提供。

将左心室分为7个节段，分别是前壁段、前侧壁段、下侧壁段、下壁段、下间隔段、前间隔段、心尖段；其中心尖段分为2个亚段，其余6个节段分为3个亚段，共20个亚段。

采用0～4分制评价各亚段的放射性分布：0 分=放射性正常， 1 分=放射性，2 分=放射性中度减低， 3 分=放射性严重减低， 4 分为放射性缺损（无分布）。评分增长1分及以上记作有改善。

1.6 治疗效果的判定

观察两组患者治疗后的胸痛改善情况和心血管事件（心肌梗死、恶性心律失常或者心源性死亡）发生情况。若观察期间患者胸痛次数/周下降小于50%或发生心血管事件称为“治疗无效”；若观察期间患者胸痛次数/周下降超过50%，无心血管事件再次发生称为“治疗有效”。

1.7 统计学方法

应用 SPSS 13.0 统计软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组之间的数据比较采用成组t检验。计数资料采用χ2检验， 以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

表1显示，两组患者的NO、hsCRP及ET-1在治疗前差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后法舒地尔组患者的NO较对照组明显升高（P<0.05），hsCRP、ET-1有所下降（P<0.05）。对照组患者的NO、hsCRP、ET-1在治疗前后差异均无统计学意义（P>0.05）。两组均无心血管事件的发生，法舒地尔组临床治疗有效率明显高于常规治疗组有效率（P<0.05），见表2。门控心肌灌注显像评价受损心肌的结果见表2。

3 讨论

CSF患者的确切发生机制尚不清楚，目前认为与微血管功能障碍有关^[3]，包括小血管痉挛、内皮损傷及炎症反应等。Signori等^[4]观察发现冠脉慢血流患者的血管内皮功能存在障碍。冠状动脉的内皮细胞可以产生NO、前列腺素E等介质，引起血管舒张，起到抗增殖、抗血栓和抗黏附作用。这些因子与相反作用的因子如内皮素等相平衡^[5]。研究发现冠脉慢血流患者血炎症因子水平明显增高，提示炎症机制可能参与了CSF的发生与发展^[6]。国外研究发现CSF患者的hsCRP等物质明显异常，说明CSF患者炎性反应参与该病的发生^[4]。

法舒地尔是一种新型血管扩张药，通过阻断Rho激酶发挥心血管保护作用。近年研究表明，Rho激酶抑制剂法舒地尔可以发挥以下药理作用：（1）抑制肌浆球蛋白磷酸激酶，激活肌浆球蛋白轻链的去磷酸化过程，抑制钙敏化效应，从而可以扩张血管^[7]；（2）抑制炎细胞的迁徙及浸润，减少产生炎症介质，从而减轻炎症反应^[8]；（3）增加内皮型NO合成酶的表达，从而可以促进NO的合成，减少内ET-1生成，可以起到内皮依赖性血管扩张的作用，从而抑制冠脉痉挛、减轻心肌缺血^[9]。国外研究发现，法舒地尔能够增加体外内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）的数量，且两者呈明显剂量依赖性，也就说明法舒地尔有可能通过增加冠心病患者外周循环中的EPC数量，进而改善其血管内皮功能^[10]。

本研究显示，法舒地尔治疗后CSF患者的临床症状改善明显，法舒地尔组临床治疗有效率（63.33%）明显高于常规治疗组有效率（33.33%）。并且，对照组60例患者共发现159个亚段异常，治疗后改善63个，改善率为39.6%；法舒地尔组60例患者共发现156个亚段异常，治疗后改善128个，改善率为82.1%，明显高于对照组。同时，法舒地尔组患者血浆NO明显上升，hsCRP、ET-1显著下降，说明CSF患者确实存在血管内皮功能损伤及炎症反应，法舒地尔可以明显改善CSF冠状动脉血管内皮功能，抑制血管的炎症反应，从而缓解患者的临床症状。其机制仍为增加冠脉内皮细胞一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮合成增加，抑制血管内皮细胞hs-CRP的表达，减轻冠脉的炎性反应，从而改善了冠脉的微循环障碍。曹政等^[11]报道法舒地尔具有升高老年冠心病患者EPC数量和改善患者血管内皮功能的作用，法舒地尔治疗对老年冠心病患者的血管内皮功能具有保护作用。与本研究结果类似。

参考文献

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（收稿日期：2014-05-21）

（本文编辑：邵菊芳）

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