H型高血压与心脑血管疾病的相关性研究进展

许媛媛 张清潭

【摘 要】高血压作为一种常见病严重威胁着人们的健康，近几年，针对高血压危险因素国内外学者提出H型高血压的概念，即伴有同型半胱氨酸水平升高（Hcy>10umol/l）的高血压，以此水平，H型高血压约占我国高血压患者的75﹪。研究显示同型半胱氨酸对血管内皮细胞具有毒性作用，致动脉硬化作用明显，H型高血压患者因具有高血压及高同型半胱氨酸双重致动脉硬化危险因素，对于心脑血管疾病的危险作用显著，因此逐渐受到重视，积极防治H型高血压对于心脑血管疾病的预防具有重要意义。

【关键词】同型半胱氨酸；高血压；动脉硬化

【中图分类号】B 【文献标识码】R544.1 【文章编号】1004-7484（2014）06-3556-03

The correlation between H-type hypertension and cardiovascular

and cerebrovascular diseases

Xu Yuanyuan Zhang Qingtan

【Abstract】Hypertension ， as a kind of common disease threat to people's health seriously.In recent years， according to the risk factors for high blood pressure， scholars at home and abroad put forward the concept of H-type hypertension， which is associated with elevated homocysteine levels （Hcy > 10 umol/l） of high blood pressure. As to this level， H-type hypertension accounted for about 75 percent of the patients with hypertension in our country. Studies have shown that homocysteine has toxic effect on vascular endothelial cells， so it has significant effect on atherosclerosis. H-type hypertension due to have high blood pressure and high homocysteine double risk factors that cause atherosclerosis， thus should be taken seriously gradually. The active prevention and treatment of H-type hypertension is of great significance for cardiovascular and cerebrovascular diseases

【Keyword】Homocysteine， Hypertension， Atherosclerosis.

高血压是一种常见病、多发病，严重威胁着人类的健康，随着社会经济的发展及人们生活方式的改变，我国人群高血压患病率呈逐年增长趋势。大量研究已确定高血压的发病主要与肥胖、高盐膳食及中度以上饮酒等传统危险因素有关，同时高血压也具有一定的遗传基础。2010版《中国高血压防治指南》中高血压危险因素中增加了“糖耐量受损和（或）空腹血糖调节受损”，同时同型半胱氨酸（homocysteine Hcy）作为一种新的危险因素也纳入高血压分层中[1]。因此Hcy作为一种新发现的高血压危险因素逐渐受到国内外专家学者的重视。因Hcy具有致动脉硬化作用，高血压也为动脉硬化的独立危险因素，因此H型高血压与心脑血管疾病的发病具有显著相关性。

1 H型高血压

1.1 H型高血压定义

血浆同型半胱氨酸水平大于10umol/l称为高同型半胱氨酸血症（HHcy），HHcy及高血压协同致血管疾病的作用明显高于高血压协同吸烟、高血脂、高血糖等危险因素的作用[2]，因此，将伴有同型半胱氨酸水平升高（Hcy>10umol/l）的高血压称为H型高血压[3]。以此标准，平均约75﹪的高血压患者伴有血浆同型半胱氨酸水平升高，其中男性约91%，女性约63%，据最新居民健康状况调查估计全国约有2亿高血压患者，由此可见我国H型高血压患者约有1.5亿。

统计显示，欧美国家多以C型高血压（伴有胆固醇升高的高血压）为主，而我国主要以H型高血压为主，约占高血压人数的75%，究其原因，考虑主要与饮食习惯及种族MTHFR C677T基因型变异有关。我国H型高血压分布呈现南北差异。一项对宁波市社区进行的高血压调查研究显示，高血压人群中H型高血压患病率为72.9%（347/476），其中轻、中、重度H型高血压患病率依次为63.2%、6.3%和3.4%。Logistic回歸结果提示性别、年龄、腰臀比是H型高血压的独立危险因素。年龄大、男性、吸烟、饮酒、高胆固醇、高血压家族史均是高血压人群发生H型高血压的危险因素。与全国性研究结果相一致[4]。

1.2 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含巯基氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的一种重要中间代谢产物，其本身并不参与蛋白质的代谢。Hcy以多种形式存在于人体血浆中，其中80%的Hcy以二硫键与白蛋白结合的形式存在[5]，未结合的Hcy大部分以胱氨酸或半胱氨酸-Hcy二硫化物形式存在，还有一部分呈游离状态。主要通过以下三种途径参与体内代谢：（1）甲基化途径：在人体内，蛋氨酸经脱氨基等一系列反应生成Hcy[6]，生成的Hcy在蛋氨酸合成酶催化作用下，以N5-亚甲基四氢叶酸为底物，以VitB12为辅因子，再合成蛋氨酸。（2）转硫途径：这是Hcy代谢过程的第二个重要途径。Hcy在胱硫醚-β-合成酶（CBS）催化下，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，此过程VitB6作为辅酶参与代谢。（3）除了上述两个主要代谢途径外，Hcy还可被甜菜碱-Hcy甲基转移酶再甲基化生成蛋氨酸[7]。（4）有研究提出当甲基化途径及转硫途径代谢障碍时，升高的Hcy在氨基酰-tRNA合成酶的作用下生成同型半胱氨酸硫内酯（HTL）[8]，此代谢途径并非主要途径，关于该代谢途径的研究尚不十分完善。

血浆Hcy水平主要受遗传、环境及生活习惯等因素的影响，除此之外，Hcy还可能与年龄、性别、肾功能不全、肿瘤疾病及应用某 些药物有关。（1）遗传因素：凡是影响Hcy代谢途径的因素均可导致体内同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及关键酶基因突变是影响同型半胱氨酸代谢的主要因素，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因或参与VitB12甲基化合成酶及CBS合成的基因缺陷，均可引起血浆Hcy水平升高 [9、10]，目前研究较多的是MTHFR677C→T时，易发生高同型半胱氨酸血症。（2）营养因素：VitB12 、VitB6、叶酸是Hcy代谢过程中的必要辅助因子，上述物质缺乏同样引起血浆同型半胱氨酸的升高[11]。（3）环境因素：我国人群Hcy水平较西方国家高，我国北方人群Hcy水平较南方高，可能与我国人民生活习惯及我国各地区间生活习惯差异有关系。（4）疾病因素：目前有很多研究指出，肾功能障碍时血浆同型半胱氨酸水平升高，具体机制尚不清楚，考虑可能与肾小球滤过率下降及肾排泄功能障碍有关。肾外代谢功能受阻也是其中主要原因[12、13、14]。此外，急性或慢性炎症也会使同型半胱氨酸在体内蓄积，严重者可致充血性心力衰竭[15]，2型糖尿病，尤其是合并高血压的糖尿病患者、恶性贫血、某些癌症（如乳腺癌、卵巢癌等）、甲状腺功能低下等疾病患者血浆Hcy水平也升高。（5）其他因素：某些药物，如避孕药、卡马西平、苯妥英钠等可导致血浆Hcy水平一过性升高。另外女性在绝经期前Hcy水平较低，绝经后显著升高，考虑与雌激素水平有关，男性高于女性，且随年龄增长Hcy水平升高。

1.3 H型高血压致动脉硬化的机制：

动脉粥样硬化及斑块形成是急慢性缺血性心脑血管疾病的主要病因，也是危害中老年人健康的主要疾病，其发病率也呈逐年增长的趋势。动脉粥样硬化的形成是是由多种因素共同参与的，其发病机制包括血栓形成学说、脂质浸润学说、损伤反应学说、平滑肌细胞单克隆学说、氧化应激学说、剪切应力学说、同型半胱氨酸学说、内皮功能紊乱学说、遗传—环境相互作用学说、炎症学说等，其中炎症作用机制是目前研究较多的机制，也是与多种致病因子导致动脉硬化的机制相互关联在一起的重要方面。而Hcy作为一种蛋氨酸代谢循环中的中间代谢产物，对于动脉硬化的形成具有重要作用，其机制可能主要有以下几个方面：

1.3.1 影响血管内皮功能

血管内皮功能受损是动脉粥样硬化形成的一个重要因素，实验研究显示，高同型半胱氨酸血症通过破坏内皮细胞功能和刺激血小板源性生长因子的促细胞分裂作用，从而促进动脉硬化的形成，同时上调与血栓形成有关的内皮细胞趋化因子和粘附因子的表达，影响内皮细胞损伤与修复的平衡，Hcy还可影响血栓调节素的表达和蛋白C的活性，导致内皮功能异常，另外，Hcy可产生过氧化物及氧自由基，造成内皮功能损伤，Hcy抑制NO形成，并削弱了NO对血管内皮的保护作用，还可抑制前列环素的合成，使血管舒张功能减低。内皮受损后内皮素-1（ET-1）的分泌和释放失衡，刺激血管平滑肌细胞增殖，从而导致动脉硬化[16]。

1.3.2 促进血管平滑肌（vascular smooth m uscle cell， VSMC）增殖

Hcy水平升高导致VSMC增殖，血管平滑肌增殖可致血管内皮胶原蓄积，另一方面Hcy升高还可刺激动脉壁的弹性蛋白水解。胶原纤维增加，弹性蛋白降低，导致胶原蛋白/弹性蛋白比值的不平衡，从而降低血管弹性，引起动脉僵硬度增加，促进动脉硬化[17]。

1.3.3 氧化应激

Hcy可产生一系列的活性氧中间代谢产物，如过氧化氢、羟基、超氧化物阴离子自由基等，从而产生氧化应激，这些代谢产物可升高LDL水平，抑制NO合成并促进其降解，从而使NO介导的内皮依赖性血管舒张功能受损。另外，Hcy可降低内源性 NO的生物利用度，Hcy升高可使一氧化氮介导的血管抗驰作用减弱，平滑肌细胞增生，促进血管平滑肌细胞FOS核内癌基因表达，诱导细胞周期诱导蛋白CDC＼CDK表达[18]。

1.3.4 炎症机制及黏附分子作用

炎症机制是引起动脉硬化的重要机制，高Hcy能增加单核细胞对炎症刺激的反应，引起炎症因子的表达，如C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白介素-6等，这些因子可引起单核细胞、中性粒细胞对内皮细胞的黏附，而黏附分子在炎症中发挥重要作用，Hcy在体外能增强外周血白细胞粘附分子的表达，最终通过损伤内皮细胞诱发动脉硬化[19]。

1.3.5 H2S/CSE系统的作用

内源性硫化氢是继NO及CO之后发现的一种新型气体信号分子[20]，主要是以体内含硫氨基酸，如甲硫氨酸、同型半胱氨酸及半胱氨酸在5-磷酸吡多醛依赖性酶，如胱硫醚-β-合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）及半胱氨酸合成酶作用下产生，同时硫化氢与调节其代谢的酶之间通过负反馈调节维持体内平衡。硫化氢主要由CSE催化产生，研究证实CSE高度表达于心血管平滑肌系统，内源性硫化氢具有保护心血管系统的作用，包括舒张血管、阻止血管平滑肌细胞增殖、加速血管平滑肌细胞凋亡等[21]， Hcy与硫化氢都是含硫氨基酸代谢过程中的代谢产物，目前有研究显示Hcy浓度与硫化氢浓度之间成负相关，正常代谢状态下，Hcy代谢产生硫化氢，代谢产生的硫化氢发挥着抗氧化应激和舒张血管的作用，而高同型半胱氨酸血症时（Hcy>15mmol/l），同型半胱氨酸抑制CSE活性，从而使硫化氢生成减少，导致抗氧化应激能力减弱及血管收缩，以至于引起高血压或心血管疾病[22]。

2 H型高血压与冠心病

冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是危害人类健康的一大重要疾病，在我国致残、致死率逐渐升高，是危害人类的一大杀手，影响冠心病发病率及死亡率的因素很多，近年来，同型半胱氨酸的升高对于冠心病发病的影响逐渐受到重视，我们已知高血压为冠心病的主要的危险因素，而H型高血压具有高血压及高同型半胱氨酸双重危险因素，因此，H型高血压对于冠心病发病的危险性较非H型高血压高。H型高血压与冠心病的关系可能主要通过以下机制发挥作用：（1）损害内皮细胞的功能，动脉硬化的病理基礎主要要表现为内皮功能的损伤，而高Hcy对于内皮细胞的损伤具有显著作用，因此，对于冠状动脉的影响也较明显。（2）促进血管平滑肌细胞的DNA合成，高Hcy可以改变血管壁中弹力纤维及胶原纤维的比例，从而使动脉壁弹性减低。（3）凝血机制异常，Hcy可影响血小板的存活，使血栓发生几率增加。

临床及大样本荟萃分析研究显示，同型半胱氨酸水平升高对于冠心病的发生及预后具有预测价值，而另一些研究表明，再给予高同型半胱氨酸患者补充B族维生素后，同型半胱氨酸水平明显降低，但冠心病的发病率确没有明显降低，因此，对于H型高血压与冠心病之间的关系仍有待进一步研究证实。

一项基于临床急性冠脉综合征患者的研究显示[23]，H型高血压组ACS发生率（65.853%）明显高于非H型高血压组ACS发生率（48.315%），差异具有统计学意义，且ACS组与非ACS组血脂比较，差异无统计学意义，结果表明，H型高血压患者更易发生急性冠脉综合征，且其作用不依赖于甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白水平的高低。表明高同型半胱氨酸是斑块不稳定的影响因素。国内一项关于H型高血压与急性心肌梗死的相关性研究显示，H型高血压组发生AMI的患者例数明显高于单纯性高血压组，而H型高血压组AMI患者与非AMI比较，排除血脂等传统危险因素影响外，血清Hcy水平差异具有统计学意义，提示高血压与同型半胱氨酸在致血管疾病方面具有协同作用[24]。

Jung[25]等人对韩国1391名志愿者随访5-7年，Jung等人对韩国1391名志愿者随访5-7年，测定所有志愿者的Hcy水平，并行颈部血管彩超检查，测定颈动脉内膜中层厚度（IMT），结果显示其中1.66%死于心血管疾病，通过多变量回归分析，预测Hcy及IMT与心血管疾病发病及死亡率之间的关系，结果显示其相关性为Hcy（HR=1.057；95%CI：1.012-1.103），IMT平均值为（HR=3.079；95%CI：1.202-11.446），结果表明Hcy可以预测心血管疾病的发生及死亡，早期检测Hcy可以预防心血管疾病的发生，减少死亡率。美国一项调查研究显示[26]，Hcy每升高5μmmol/l，男性患冠心病的危险性增加1.6倍，女性增加1.8，总体分析显示，HHcy可使冠心病发病率增加10%。国内一项关于H型高血压与冠状动脉粥样硬化的研究[27]，入选者行冠脉造影术，通过Gensini评分对粥样硬化程度进行预测，结果显示H型高血压组急性冠脉综合征的发病率明显高于单纯高血压组，单纯高血压组Hcy水平与Gensini评分之间没有明显相关性（r=0.16，95%CI：-0.12-0.41，P>0.05），而H型高血压组与Gensini评分呈显著正相关（r=0.47，95%CI：0.25-0.64，P<0.05），表明H型高血压患者冠脉狭窄程度与Hcy水平呈正相关。

大部分研究表明，高Hcy可增加心血管疾病的发病危险性，但近期一些研究显示，伴有Hcy水平升高的冠心病患者降低Hcy水平后，心血管疾病的发病率并未降低，危险性仍较高，更进一步说明Hcy可能为心血管疾病的预测因素，而并非心血管疾病的危险因素。叶酸及维生素B12均为Hcy代谢过程中的重要因素，补充叶酸及B族维生素可降低Hcy水平，因此，大量对照研究实验通过补充叶酸或维生素B12降低Hcy水平，并与对照组比较。2010年Clarke分别通过维生素及叶酸干预实验对37485名参与者进行随访研究，结果显示，补充B族维生素及叶酸均能降低Hcy水平，但均不能减少心血管事件的发生（RR：1.01，95%CI：0.96-1.07.及RR：1.03，95%CI：0.97-1.10）[28、29]。尽管如此，大多认为高Hcy仍然是冠心病的危险因素，对于预防心血管疾病具有重要意义，所以我国目前进行的H型高血压筛选对于提高人群的健康素质仍然重要。

3 H型高血压与脑卒中：

脑卒中是发达国家及发展中国家共同面临的重大问题，在美国等西方发达国家，脑卒中死亡率约为46/10万人，是仅次于冠心病及肿瘤的第三位死因，但随着医疗技术提高及新的治疗理念的推广，其死亡率呈逐年下降趋势。而在我国，脑卒中死亡率却高于冠心病，且呈逐年增长趋势，目前脑卒中死亡率与冠心病死亡率相比高出约4倍左右。东西方这种差距主要取决于环境因素及生活习惯差异[30、31]。

吸烟、高血压、血脂异常、肥胖、年龄、性别等作为脑卒中的传统危险因素，已得到国内外的重视，近期研究显示，导致东西方脑卒中死亡率及发病率差异的主要原因并非传统危险因素的差异，更应重视非传统因素的影响，例如：高同型半胱氨酸血症。大量研究显示， Hcy是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中的一个重要危险因素，对于脑卒中而言，这一因素已成为最重要的危险因素。早在1998年Refsum就提出，高同型半胱氨酸血症是脑血管疾病的危险因素，且高血压与高同型半胱氨酸血症对于脑血管疾病的发生具有协同作用[32]。而美国卒中杂志2010年发布的最新版脑卒中一级预防指南中明确提出，高同型半胱氨酸血症为脑卒中一级预防中潜在的可改变的危险因素[33]。

研究显示，Hcy每升高5μmol/l，脑卒中风险增加59%，而Hcy每降低3μmol/l，脑卒中风险降低约24%[34]。随着老龄化社会的推进，我国受高血压影响的人群逐渐增加，高血压已成为为脑卒中的重要危险因素，高血压与脑卒中之间存在紧密关系，微小的血压波动即可导致脑卒中风险增加，高血压合并高同型半胱氨酸血症对于脑卒中发病的影响逐渐得到证实，一项来自美国的调查研究数据显示，在校正传统危险因素后，合并高血压及高同型半胱氨酸组发生脑卒中的风险大幅度升高，在男性约升高12倍，女性约升高17倍。另外，随着Hcy水平的升高，新发脑卒中发病率及脑卒中复发风险均明显增加。但同型半胱氨酸导致脑卒中类型及严重程度仍有争议，过去通常认为HHcy只导致大血管病变，但近期研究显示，HHcy不仅可致大血管病变，对小血管病变同样有作用[35]。高Hcy可以加重动脉硬化的程度，尤其对于小血管，使血管內皮功能受损，内皮素分泌增加，改变血液系统凝血与抗凝的平衡，从而激发血栓形成。此外，还可通过消耗No，刺激血管平滑肌细胞增殖，破坏机体凝血与纤溶系统的平衡，直接损伤血管组织，引起血管狭窄或闭塞。这就证实H型高血压对于脑血管疾病发病具有显著作用[36]。

H型高血压这种双重独立危险因素的合并存在，已证实对脑血管病具有协同致病作用，张志明[37]等将脑梗死患者分为H型高血压脑梗死与非H型高血压脑梗死，通过分析两组患者的颈动脉内膜中层厚度与动脉斑块发生率，结果显示H型高血压组脑梗死发生率（67.95%）高于非H型高血压组（32.05%），且H型高血压组动脉斑块发生率（66.04%）也明显高于非H型高血压组（40%），H型高血压合并脑梗死组颈动脉内膜中层厚度明显高于非H型高血压组脑梗死患者。表明H型高血压较非H型高血压发生脑梗死的风险高，且在H型高血压型脑梗死在高血压脑梗死中占的比例较大。国际一项随访研究，纳入16841例患者，所有患者给予叶酸治疗，结果发现补充叶酸可使卒中发生率降低18%（RR=0.82，95%CI：0.68-1.00），根据不同因素进一步分组，结果发现以下亚组人群脑卒中危险性最低：叶酸治疗时间超过36个月的亚组人群（RR=0.71，95%CI：0.57-0.87）；血同型半胱氨酸降低超过20%的人群（RR=0.77，95%CI：0.63-0.94）；以及无脑卒中病史的亚组人群（RR=0.75.95%CI：0.62-0.90）。研究结果表明，降低同型半胱氨酸后脑卒中危险性明显降低[38]。

4 小结

综上所述，H型高血压是心脑血管疾病的发病的危险因素，而降低Hcy水平后，心脑血管疾病的发病率及危险性并没有相应降低，因此，积极控制H型高血压致能预防心脑血管疾病的发生，而对于已患心脑血管疾病者，再行降Hcy治疗，效果不佳。H型高血压作为一种新的概念已逐渐受到临床工作者的重视，筛查H型高血压患者，并给予积极治疗，是预防心脑血管疾病的重要措施，但是，目前关于H型高血压的研究尚不十分成熟，仍需进一步完善。

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