微流控技术及其应用与发展

李宇杰，霍 曜，李 迪，唐校福，史 菲，王春青

（1.哈尔滨工业大学先进焊接与连接国家重点实验室，黑龙江哈尔滨 150001；2.哈尔滨工业大学（威海）材料科学与工程学院，山东威海 264209）

微流控技术是指在至少有一维为微米甚至纳米尺度的低维通道结构中控制体积为皮升至纳升的流体进行流动并传质、传热的技术，可广泛应用于生化分析、免疫分析、微创外科手术、环境监测等众多领域［1］。

微流控技术的核心内容包括以下几方面。

1）微通道结构的设计与制造 当通道的特征尺寸在微米甚至纳米量级时，通道表面积与其内部空间的体积之比很大，通道的结构、形状和壁面性质都将对其中的流体流动状态产生极大的影响。如何设计并制造出结构合理、尺寸精确、壁面性质可控的微通道，是控制微流体的前提。

2）微纳尺度流体的驱动与控制 微纳尺度下的流体与宏观流体相比，其流动状态和传输特性有很大不同，表现出明显的尺寸效应［2-3］。随着通道特征尺寸的缩小，流体的体积减小，重力往往可以忽略不计；但此时流体的比表面积增加，宏观下通常可以忽略的表面张力占据主导地位，通道中液-固、液-液及液-气界面的形态、尺寸和位置成为影响流体流动状态的主要因素之一。微纳流体流动的雷诺数（Re）极低，其值通常远小于100，属于典型的层流，流体黏度的影响远大于惯性的影响，流动阻力大，流体各部分混合困难。而另一方面，微纳流体流动的伯克利数（Péclet number）较大，流体中分子、原子或其他微观粒子的随机扩散过程将不可忽略。这些特点都使得微纳流体的驱动和控制较为困难。

3）微流控器件及系统的集成与封装 微流控器件是目前微机电系统（MEMS）领域中主要的分支之一。随着制造和集成技术的不断提高，微流控器件也日益向小型化、多功能化方向发展，其中往往集成有多种微电子或微机械器件，形成具有完整功能的片上系统（system on a chip，SOC）。然而，由于微流体器件涉及的材料种类多、制备工艺与传统的微电子制造工艺不兼容、微流体的密封与绝缘难度较大等原因，目前微流体器件发展中最大、最困难的问题就是与IC电路及器件的集成与封装。

本文将针对以上要点内容，综述近年来微流控技术的发展现状及其在不同领域中的应用，并由此展望微流控技术的发展前景，归纳今后的研究方向与重点。

1 微通道的结构与制备

微流控系统中流体需要在一定尺寸和结构的微通道中以一定的方式进行流动，以达到传热、传质和动量传输的目的。因此微通道是微流控系统的核心部分。尺寸较大（特征尺寸大于100μm）、结构和功能简单的通道可以用毛细管制备，而尺寸小、结构复杂的通道则需要采用特定的材料和特定的工艺来制备。

1.1 微通道结构及其设计

图1 不同形状的主通道Fig.1 Microchannels of different morphology

微通道由入口、主通道、辅助通道（侧流通道）和出口组成。主通道中需要输入多相流体时，不同的流体需从不同的入口通道引入，经过主通道处理后的不同流体再由不同的出口通道导出。入口和出口部分可以设计成“T”型［4］，“Y”型［5］或扇骨型［6-7］结构。主通道是流体发生分离、混合和反应的主要空间场所，是实现微流控器件功能的主要部分，其结构和尺寸需根据器件所要实现的具体功能进行仔细设计。最简单的通道为平面直通道［8］，如图1a）所示。在需要造成不同流体间的有效混合时，可以将主通道设计成二维曲线型［9-10］、二维折线型［10］、三维折线型［11］或更为复杂的三维结构［12］，如图1b）—图1 e）所示。与二维结构相比，三维结构可以产生较强的涡旋，使混合更为快速、有效，但制造也更为复杂。主通道的壁面或底面也可以设计出斜肋、斜槽或人字形槽［13］，如图1f）所示，造成各向异性的流动阻力，形成紊流，以加强混合。低雷诺数条件下，在主通道中加入有序排列的障碍物，可以用来实现分散于液体中的不同大小的微粒的有效分离，如图2所示［14］。辅助通道（侧流通道）则通常用来实现流体的水力聚焦和流量控制［15］。

1.2 制备微通道的材料

设计好的微通道结构可以用不同的材料来制备，如硅、玻璃及高分子聚合物等。单晶硅晶圆是IC产业的基础材料，广泛用于制造半导体器件和集成电路。在单晶硅晶圆上制备微通道的工艺通常能与微制造技术完全兼容。制备完成的微流控器件能方便地与微电子器件进行集成。以二氧化硅为主要成分的普通玻璃是一种低成本、绝缘性能好、对可见光透明的材料［16］。用它制备微通道，便于观察通道内的流动状态，同时能够实现与有机聚合物及硅等材料的有效键合，防止流体的渗漏。相对于硅片和玻璃，有机聚合物材料加工制备过程更加简单［17］，能够制备复杂的通道结构。可以用于制备微通道的有机聚合物材料主要有聚碳酸脂（polycarbonate，PC）［18-19］、聚甲基丙烯酸甲脂（polymethyl methacrylate，PMMA）［20-21］、聚苯乙烯（polystyrene，PS）［17-21］、聚乙烯对苯乙二醇（polyethylene terephthalate glycol，PETG）［22］、聚氯乙烯（polyvinylchloride，PVC）［17］、聚乙烯（polyethylene，PE）［17］及聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）［21］等。其中聚二甲基硅氧烷的弹性很好，可用于制备需要较大变形的特殊器件，如微气泵［23］、微阀［24］等。但有机物导热性差、不耐高温、加工工艺与微制造工艺不兼容，使其在微流控技术的应用受到一定限制。

图2 微通道中不同直径荧光粒子的分离Fig.2 Separation of fluorescent microspheres in microchannels

1.3 微通道的加工制备方法

用于制备微通道的材料种类多、性能差异很大，针对不同的材料需要采用不同的加工方法。硅和玻璃材料上加工微通道主要采用光刻和刻蚀技术，可以精确地控制微通道的形状、大小和位置，并且能同时在整个芯片表面形成图形，适宜进行大规模批量生产。随着光刻工艺的进步，光刻的精度不断提高，制备出的图形特征尺寸不断减小。采用纳米级的光刻技术能够制备出特征尺寸小于500nm的微通道，实现对纳米尺度流体的控制和应用。但光刻工艺对衬底表面质量要求苛刻、工艺复杂、需要昂贵的曝光和刻蚀设备，成本较高，成品率较低。同时，光刻和刻蚀很难制备三维结构的微通道。

聚合物类材料的加工方法则大不相同，通常采用软光刻技术来完成。图形母版可以采用打印、普通光刻或电子束直写制备，图形转移和复制则可以通过压印［25］、模铸［26］与印刷［27］来实现。软光刻技术［24］不仅可以制造三维结构，而且能制造出不规则的曲面。软光刻所需要的设备比较简单，一般实验室环境下就可以应用，图形复制过程简单、精度高、重复性好，是一种方便、便宜、适合一般生产和实验环境条件并能进行低成本批量生产的技术。

2 微纳流体的流动状态与控制

流体在微纳尺度的通道中流动的阻力很大。要形成有效的驱动可以有多种方法，如采用注射泵［28］、气泵［23，29］、蠕动微泵［30］等进行压力驱动，或者利用电渗流［31］、电泳［32］、电润湿［33-34］和介电流体［35-36］等现象实现电动力驱动。

2.1 微通道中的涡流

微纳尺度的流体属于典型的层流。当Re≥100时，如果在通道侧壁或管道中存在一定的障碍物，形成不对称结构，会使流场中出现涡流和涡旋。100＞Re≥10时，平面结构的微通道中很难形成涡流，但三维不对称结构的微通道中仍然能够产生有效的涡流。而对于雷诺数极低的情况，即Re＜10时，则必须在微通道的壁面设计出与流动方向呈一定夹角的不对称线槽，为流体制造各向异性的阻力，使流体产生局部旋转和伸展，才能形成混沌状态，出现涡旋。

在低雷诺数的层流中形成涡流最有效的办法是在流体的局部位置制备有源搅拌部件，再采用外部的电场、磁场、超声或压力等控制这些部件形成涡流。图3是利用磁场控制磁性胶体颗粒自组装形成“微磁子”混合器实现局部搅拌的典型实例［37］。图中测量的是混合器主通道下游不同截面位置处示踪粒子的浓度分布。右上和左下的插图分别是混合前和混合后微通道中的流动状态照片；实线箭头所指的即是由磁性胶体粒子自组装形成的“微磁子”，虚线箭头指示的是流动方向。左边入口流入的流体中加入了示踪粒子。右上插图中，“微磁子”没有旋转，左右入口通道中通入的流体没有混合；而左下插图中，“微磁子”在外磁场控制下快速旋转，使下游流体发生有效混合。

图3 “微磁子”混合器的结构及其混合效果Fig.3 Structure and mixing effect of the micro-magneton mixer

2.2 微通道中多相流体间的界面及其控制

微纳米流体按其组成成分可分为单相流（如单一液体流、单一气体流），两相及多相流（如气-液两相流，液-液多相流）。多相流又可以细分为单组分多相流（single component，multiphase，SCMP）和多组分多相流（multicomponent，multiphase，MCMP），也可以分为互溶多相流和不互溶多相流。

2.2.1 互溶流体间的界面

宏观尺度下，互溶的液态流体之间很难维持明显的界面，相互接触后可以通过对流等过程很快实现混合。但在低雷诺数的层流条件下，流体间往往只能通过界面扩散进行混合。因此，即使是互溶流体，在相互接触时中间也会存在明显的界面。但随着相互接触时间的延长，由于纵向（沿着流体流动方向）和横向（垂直于流体流动方向）的扩散，会使界面展宽，逐渐变得模糊，如图4a）所示［3］。

图4 两相微流体间的界面Fig.4 Interfaces between two-phase microfluid flows

2.2.2 不互溶流体间的界面

对于不互溶的两相微流体，界面处的扩散作用受到抑制，能够在两相之间长时间保持明晰的界面，即形成所谓的“钉扎”界面，如图4b）所示［3］。但界面的形态会受到流体黏度、界面张力、流速、通道特征尺寸、通道内壁状态等众多影响的因素，形成分层流、波浪层流、倾斜界面层流、液滴流、塞状流以及环形流等多种不同的流型，如图5所示［38］。

图5 微通道中不同的流型Fig.5 Different flow patterns in the microchannels

不互溶多相微流体的界面控制是微流控技术中的关键技术之一。宏观条件下，水溶相与有机相依靠重力作用分离，但对于微流体而言，液-固、液-气、液-液相之间的界面张力起主导作用，宏观尺度上控制流体的方法已不再适用［39］。改变微通道的结构，如引入导向结构［40］或者采用特定形状截面的微通道［41］都能够有效改变多相不互溶微流体间的界面形态。用PVP，PEO，PHEMA，ODS等物质对微通道的壁面进行表面化学改性则可以使界面形态更加稳定而容易控制［22，42-44］。

3 微流控器件及其应用

微流控器件所能实现的功能取决于器件中微通道内流体中的传输过程。例如，微泵［30，45］是采用不同的驱动方式在微通道的特定区域中形成整体定向流动的器件；微分离器［14，46-48］是利用不同流体之间及流体与流体中的微观粒子（如离子、大分子、细胞等）之间的相互作用而将原本混合在一起的多种流体或流体中的多种粒子进行有效分离的器件；微混合器［3，49］是要在微流体各部分之间造成充分的物质交换以实现层流条件下最大程度的混合；微反应器［50-53］则是使相互间可以发生化学反应的流体在微通道或微液滴所限制的微小空间中发生有效反应制备某种特定物质的器件。将这些器件集成在一起，并与外部能量与信号的输入输出器件（如微电子或微机械器件）进行组装，就可以制备出具有完整功能的微流控系统，用于航空航天、医学、农业、生物工程、材料加工、化工工业等众多领域。

3.1 生物医学领域的应用

微纳尺度下，流体间的传质、传热和反应过程高效、易控，主要是因为：1）短程分子扩散有利于控制化学反应进程并且能够快速达到平衡状态；2）相对较大的界面有利于促进界面反应；3）反应发生时只需要少量热能，散热和加热过程都容易实现，能精确控制反应温度；4）待分析的溶液或物质需求量极微小，可以节省贵重药品消耗或有毒物质的挥发。这些特点使微流控技术应用于萃取提纯［54］、病毒及细胞或大分子的分离与检测［6，55-59］以及疾病的快速诊断［60-62］方面具有显著的优势。

2000年，KITAMORI等最先利用微流控技术将水相／有机相引入微通道形成层流，萃取Fe2＋和Co2＋离子［63-64］。此后，多相层流技术被用于衍生氨基甲酸酯类杀虫剂［65］等物质的萃取和检测。MARUYAMA等发现，通过改变通道结构形成间歇式隔墙界面，可以提高萃取效率［41］。

利用微通道多相层流界面的选择性扩散能够实现DNA、蛋白质、细胞、病毒、正负离子、多肽、共聚物等多种粒子的无膜分离。将分离得到的特定物质或粒子，如DNA，在通道的不同位置与某种化学试剂混合、加热并反应，再利用光学等检测手段进行测量，就可以确定物质或粒子的种类和性质。图6a）就是纳升DNA分析器件的结构示意图［66］。

在体外基因扩增技术（PCR）［67-68］中采用微流控芯片技术扩增特定DNA片段，不但简化了操作步骤、提高了检测效率，而且因为微通道良好的散热能力，使得芯片内部温度分布均匀，反应过程更容易控制，从而解决了传统PCR中加热体积大、热循环缓慢和效率低的缺点。图6b）是一种集成了PCR与毛细管电泳（capillary electrophoresis，CE）分离的微流控器件的结构示意图［68］。

图6 微流体器件在DNA分析中的应用实例Fig.6 Application of microfluidic devices in DNA analysis

3.2 层流微加工技术

层流微加工是利用微流体的层流特性，通过精确地控制化学反应试剂在微通道中的传输过程，在微通道中特定区域加工或合成化学物质的新型微加工技术。实现层流微加工必须具备以下条件［5］：1）能够将化学试剂从微通道外转移到微通道内；2）能够将化学试剂定位到反应发生的精确位置；3）化学试剂在所需的位置处发生期望的化学反应；4）能够将废物从反应发生的区域移走。

目前，利用层流微加工技术能够在微通道中制备出包括金属［69］、非金属无机物［70-71］以及有机纤维等多种材料。制备得到的材料可以是线状、管状、颗粒状或壳核结构等多种形态［69，70-72］。图7a）是采用层流微加工技术在微通道中制备出的Ag线，其宽度为几十微米；图7b）则是在毛细管中制备的导电聚合物纤维。

在微通道中通入对特定材料具有腐蚀性的流体，可以对微通道中已有的结构和涂层进行刻蚀，形成所需要的图形［69］。图7c）所示的通道结构中，主通道的底面上原本沉积有带状的Au薄膜。通入流体时，中间的入口通入Au的腐蚀液，两侧的入口通入水。水-腐蚀液-水形成的三相层流流过主通道后，可以选择性地刻蚀Au薄膜的中间部分，形成两个分立的Au电极。刻蚀Au以后，再在两侧的入口分别通入Ag盐溶液和还原液，可以制备出如图7c）所示的三电极结构。

图7 层流微加工技术Fig.7 Microfabrication using laminar flow

这种原位微加工技术避免了使用复杂的微加工技术在微通道中制备材料或图形，同时能够十分灵活地控制材料或图形的尺寸和位置，因而引起了研究人员的广泛关注。但是就目前来看，这种方法所加工的图形最小尺寸仍然在微米量级。主要原因是在反应的时间和空间范围内，微流体中起主要控制作用的微观传输过程，尤其是界面扩散过程的特征长度通常为几个微米。如果能更好地控制多相微流体界面间的传质过程，从而精确控制层流微加工的精度，这一技术将可以在微制造和微连接领域得到更广泛的应用。

4 总结与展望

微流体与宏观连续流体相比较因流动空间特征尺度不同而存在明显差异。利用微流控技术已经能够实现多相流体的混合、分离、萃取和反应，并实现了微泵、微阀、微反应器等多种器件的集成。然而，在微流控技术的应用方面仍然存在一系列的难题：1）纳米尺度及三维微通道的制备；2）微纳尺度下流体流动状态的精确控制；3）微通道内流体流速、温度等物理量的精确测量；4）微流控器件工艺与传统微电子制造工艺的兼容性；5）微流控器件与其他微电子、微机械器件的集成与封装等。

在高度集成的微流控器件中，通道中的流体也往往是多种液体、气体同时存在。深入研究多相微流体之间，尤其是界面处的传输过程对于开发各种新型、高效的微流体器件至关重要。但是由于界面的横向尺寸太小，所涉及的微观过程（包括扩散、对流、化学反应、电化学等）和微观相互作用（包括流体与微观粒子之间、流体与固体界面之间、粒子与粒子之间、粒子与固体或液体界面之间的相互作用等）通常又十分复杂，因此直至今天仍然有许多机理没有搞清楚。多相流体在界面处的相互作用是一个典型的“介尺度”科学问题。如何建立相应的介观尺度研究基础理论、掌握多相微流体的流动特点、全面解析多相微流体间的反应过程与机制，从而实现对多相流体流动及反应的调控将是该领域未来研究的重点之一。

另外，随着制造和加工技术的不断进步，微通道尺寸越来越小，结构越来越复杂，在流体流动方向上通道的特征尺度常常会跨越毫米、微米以及纳米量级。在不同尺度通道间的结合部位，流体的流动状态极为复杂。尺寸效应及跨尺度条件下流体的性质、状态及演变将是多相微流体研究中的另一个重点。

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