吡柔比星不同灌注方法对膀胱癌术后复发的影响

何非平

0 引言

膀胱癌是临床上一种常见的泌尿系肿瘤，其中浅表性膀胱癌约占70% ～80%，大多数可采用尿道电切或手术切除，但术后1年内复发率约为50% ～70%，其中30% ～40%的复发患者伴有恶性程度增加或浸润能力增强［1］。膀胱内局部灌注化疗药物治疗是目前预防浅表性膀胱癌术后复发的最常用的一种治疗手段。吡柔比星为新一代蒽环内抗癌药，其对膀胱癌复发的预防具有良好的效果，将其用于膀胱癌灌注化疗的效果目前已得到公认［2］。但约有42.5% ～55%的患者有较强的膀胱刺激症状，由此导致部分患者未能坚持治疗，迄今为止尚无权威报道吡柔比星某一种灌注方法更科学［3］。本文通过对70例膀胱癌患者采用吡柔比星不同灌注方法治疗，以探讨其合适的灌注方法，为临床预防膀胱癌复发及减轻患者不良反应提供参考，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我科2010年1月至2012年1月收治的70例浅表性膀胱癌患者，其中男56例，女14例;年龄35～70岁，平均年龄(56.7±16.8)岁;均经病理活检证实为膀胱上皮癌，其中初发40例，复发30例;肿瘤单发40例，多发30例;肿瘤分级:G1期30例，G2期28例，G3期12例;肿瘤分期:T1期30例，T2期26例，T3期14期。排除合并心血管疾病、肝肾功能不全、难以控制的泌尿道感染、糖尿病及膀胱癌以外的其他原发性恶性肿瘤疾病的患者及1年内曾行全身化疗、妊娠、使用其他免疫调节剂及细胞因子的患者［4］。将两组患者随机分为对照组与观察组，每组30例，两组患者临床资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 灌注方法 两组患者灌注前少量饮水，均于术后1周开始行灌注治疗。观察组患者膀胱内常规插入导尿管，然后排空尿液，将40 mg吡柔比星加80 mL蒸馏水，用注射器经导尿管注入膀胱内，注完后再注入5 mL蒸馏水，然后拔出尿管，指导患者分别采用左侧、右侧、仰卧及俯卧4个体位各8 min，药液留置约30 min后，排出体外，嘱患者多饮水、多排尿，每周灌注1次，连续治疗8周［5］。对照组患者前8次灌注同观察组，在治疗8周以后每个月行灌注治疗1次，连续治疗10个月。

1.3 临床疗效评价方法［6］按照WHO实体肿瘤评价标准(2000年)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。患者临床疗效需维持4周以上，以完全缓解率+部分缓解率为总有效(RR)率。

1.4 观察指标 两组患者在术后1年内每3个月进行膀胱镜检查，在1年后每半年复查一次;膀胱镜检查时，发现可疑病变进行病理活检，确认是否为膀胱癌复发，对两组患者均随访2年，观察两组患者术后2年内的膀胱癌复发率。两组患者术后灌注治疗期间，均定期进行血常规、尿常规及肝功能检查，观察两组患者治疗期间局部和全身不良反应发生率。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效对比 对照组与观察组治疗后的总有效率分别为74.29%与91.43%，观察组患者治疗后总有效率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P＞0.05)，见表1。

2.2 两组患者随访2年期间膀胱癌术后复发率比较 观察组随访2年术后膀胱癌复发率为14.28%，对照组为11.43%，两组复发率比较差异无统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 两组临床疗效对比(例，%)

表2 两组患者随访2年期间膀胱癌术后复发率比较(例，%)

2.3 两组患者灌注治疗期间不良反应发生率比较 两组患者不良反应主要表现为膀胱刺激症状及尿常规异常，其中尿常规异常主要表现为尿红细胞及白细胞增多，其中观察组3例患者出现此不良反应。对照组4例患者在膀胱镜检查时发现局部黏膜充血水肿，伴不同程度滤泡增生，局部活检证实为局部炎性改变，经对症治疗后好转，均能顺利完成治疗。观察组共6例(17.14%)发生不良反应，对照组15例(42.86%)发生不良反应，观察组不良反应发生率明显低于对照组(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者灌注治疗期间不良反应发生率比较(例，%)

3 讨论

近年来，膀胱癌的发病率不断上升，在恶性肿瘤发病率中位居前列，因此，越来越引起人们的关注。此外，膀胱癌还具有易复发、多灶性、多中心、浸润能力增强及恶性程度增加等生物学特性［7］。为此，研究如何有效地治疗与预防膀胱癌复发及控制不良反应发生具有重要意义。

膀胱癌以浅表性多见，但是在手术切除后复发率较高，并且部分复发患者可发展为浸润性癌，而术后复发和肿瘤进展是影响膀胱癌的重要因素，因此，防治膀胱癌术后复发是提高治疗水平的关键［8］。大量临床研究表明，术后膀胱癌内灌注化疗药物或生物反应调节剂治疗，可使膀胱上皮达到较高的药物浓度，提高肿瘤细胞敏感性，消除残余病灶，防止肿瘤浸润，而且局部用药全身不良反应少，因此，可提高患者生存率及生活质量［9-10］。

膀胱灌注治疗是预防膀胱癌患者术后复发的一种理想的局部治疗手段，理想的膀胱灌注化疗要求化疗药能迅速在局部组织内达到有效药物浓度，而全身吸收少［11］。吡柔比星为一种新型的蒽环类抗癌药，其在传统的蒽环类药物-阿奇霉素的氨基酸上加上一个四氢吡喃，这一结构使吡柔比星的抗癌活性较阿奇霉素明显提高，而且对于耐阿奇霉素的肿瘤也有效，吡柔比星可直接嵌入DNA双螺旋链，抑制DNA聚合酶，使DNA复制及转录过程终止或抑制;作用于肿瘤细胞的G2期，使细胞分裂终止，从而导致肿瘤细胞死亡［12-13］。而且吡柔比星在进入肿瘤组织后，肿瘤细胞浓度高，可迅速杀伤肿瘤细胞，而仅极少数被吸收入血，因此，全身不良反应较少［14］。

从本组研究结果可以看出，观察组患者治疗后临床总有效率明显高于对照组。观察组与对照组术后2年内肿瘤复发率相似，无明显差异，而观察组不良反应发生率明显低于对照组。从本组研究也可以看出，两组患者主要不良反应为膀胱刺激症状，主要表现为尿频、尿急、尿痛等。另外，还表现为尿常规异常，包括尿中红细胞及白细胞增加。这种局部不良反应主要是吡柔比星在局部灌注时，药物可透过黏膜下层的血管进入血液，刺激该处的神经所致［15］。本组研究结果表明，对于膀胱癌手术患者，术后采用吡柔比星连续8周的灌注治疗，可达到与对照组同样的抗术后复发的效果，但可明显减少不良反应的发生，该方案是较为理想的预防膀胱癌术后复发的治疗方案，但目前相关报道结果不尽相同，也无权威报道有明确的标准，因此，对于吡柔比星灌注治疗预防膀胱癌复发的研究，仍需进一步通过多中心、大样本研究证实。

此外，由于吡柔比星灌注治疗需要较长的治疗过程，膀胱癌手术患者对恶性肿瘤具有较强的恐惧与焦虑心理，应加强对患者的心理护理干预以及提高患者的治疗依从性，促进灌注治疗的顺利实施与完成，降低患者并发症与不良反应的发生率，以提高患者的治愈率，保证患者的生存质量。

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