我院门急诊成人超说明书用药情况调查

顾 芳，陈 勇

0 引言

超说明书用药指临床实际使用药品的适应证、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法，包括年龄、给药剂量、适应人群、适应证、用药方法或给药途径等与药品说明书的用法不同的情况。为了解我院在说明书规定的适应证、给药方法或剂量之外用药情况及合理性，本文对我院门急诊处方在超说明书用药情况进行统计与分析。儿科因其药物剂型的稀缺、说明书资料的不全等局限性，造成超说明书用药现象频繁，拟单独进行调查分析［1-6］。

1 资料与方法

调取2013年6月门急诊所有处方(除儿科)共32 216张，参照药品说明书，先筛选出处方诊断与用药说明书不符的处方，共589张。然后对每一张筛选出的处方进行逐一甄别，除去不合格处方(处方诊断与用药明显不符)，对剩余的22张疑似超说明书用药处方进行统计分析，查阅相关资料，以确定超说明书用药范畴，然后进行汇总。

2 结果

2.1 总体情况 在总计32 216张处方中，处方诊断与用药说明书不符的处方共589张，占1.83%。进一步筛选，有567张处方药品使用与诊断明显不符，确定为不合格处方。共有22张处方疑似为超说明书用药，其中涉及超适应证用药11个品规，涉及神经内科、耳鼻喉科、产科、皮肤科、消化科5个科室;超用法用药4个品规，涉及妇科、耳鼻喉科、急诊科三个科室。见表1。

2.2 文献检索情况 上述调查结果主要涉及超适应证用药和超用法用药，这些用药是否具有合理的依据是本次调查关注的重点问题。通过文献检索的方法对本次调查出现的超适应证用药的合理性进行分析和讨论。检索CNKI(中国知网)中国学术期刊网络出版总库，时间范围设定2003年1月至2013年7月，检索词药品名称并且包含超适应证的诊断，结果见表2。

表1 疑似为超说明书用药明细

表2 超适应证用药检索文献汇总表

3 讨论

3.1 超适应证用药

3.1.1 神经内科用药 (1)奥氮平片:说明书用于治疗精神分裂症，调查发现用于治疗失眠。该药为5-羟色胺/多巴胺受体拮抗剂，能选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路，对5-HT2Ae受体具有拮抗作用，提高中枢5-HT含量，而对多巴胺(D1、D2)受体拮抗较弱，这些独特机制可能是奥氮平抗抑郁、有效改善精神病理的各方面和较强的镇静作用的神经生化基础。奥氮平能显著改善深度睡眠，疗效优于阿普唑仑［7］。并且由于奥氮平特殊的药理作用机制，可产生主观睡眠满意感，对精神运动(指注意力集中和反应能力)无影响，无记忆损害，无失眠反弹，无耐受性(无需逐渐增加剂量)，无躯体依赖，无精神依赖，无呼吸抑制作用，可提高失眠者的生活质量，可大量长期使用(＞6个月)，适合老年患者、伴有精神疾病的患者及高危人群(有成瘾史的患者)，特别是惧怕安定类药物依赖的人群［8］。(2)丙戊酸钠缓释片:说明书用于治疗癫疒间、躁狂症，调查发现用于治疗头痛。原理是通过提高脑内GABA水平，降低神经元兴奋性，直接作用于神经质细胞膜，改变钾的传导性，同时也通过稳态依赖抑制电压门钠通道和增加GABA受体介导的氯内流作用。丙戊酸钠能有效地预防偏头痛发作，显著减少偏头痛患者的每月头痛发作频率、头痛发作天数，并可减轻头痛程度［9-10］。(3)托吡酯片:说明书用于治疗癫疒间，调查发现用于治疗偏头痛。可能通过如下机理发挥作用:稳态依赖抑制电压门钠通道;增加GABA受体介导的氯内流;阻断Glu介导的神经传递;抑制高电压激活的钙通道;调节三叉神经血管的信号传导［9］。国外三项大规模的随机双盲、安慰剂对照临床研究表明，给予托吡酯100～200 mg/d可以预防成人偏头痛的发作［10］。(4)托莫西汀片:说明书用于治疗儿童和青少年的注意缺陷/多动障碍，调查发现用于治疗睡眠障碍，未检索到文献。该处方由我院一老专家开具，查阅说明书托莫西汀是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，治疗注意缺陷/多动障碍的确切机制尚不清楚。

3.1.2 耳鼻喉科用药 卡马西平片:说明书用于治疗癫疒间、三叉神经痛等，调查发现用于治疗耳鸣。卡马西平为钠通道阻滞剂，可以降低神经元的过度兴奋、恢复神经元膜稳定性，并且通过影响突触传导、阻断突触前钠通道，抑制动作电位;在突触后阻断神经元细胞体在去极化状态下的高频重复放电，抑制频发放电时的高频动作电位，故临床中常用卡马西平治疗耳鸣［11-12］。

3.1.3 产科用药 沙丁胺醇片:说明书用于治疗缓解支气管哮喘或喘息型支气管炎伴有支气管痉孪的病症，调查发现用于治疗早产。沙丁胺醇是β2受体激动剂，不仅可松弛支气管平滑肌，也可松弛子宫平滑肌，起到保胎作用，同时，沙丁胺醇有扩张血管，增加子宫胎盘血流量的作用，可提高胎儿对氧及营养物质的摄取，改善胎儿宫内缺氧状态，增强新生儿存活能力，降低新生儿呼吸窘迫综合征及其他的新生儿发病率。沙丁胺醇治疗早产时的疗效、降低新生儿窒息率方面优于基础治疗，与其他常用药如硫酸镁、钙离子拮抗剂、阿托西班在疗效方面无明显差异［13］。

3.1.4 皮肤科用药 (1)螺内酯片:说明书用于治疗水肿性疾病高血压原发性醛固酮增多症低钾血症的预防，调查发现用于治疗脂溢性皮炎/痤疮。螺内酯是一种保钾利尿剂，本身还有抗雄激素作用，具有抑制肾上腺产生雄激素及与皮肤雄激素受体竞争性阻滞二氢睾酮细胞溶质受体双重作用，可明显抑制皮脂腺细胞增生，使皮脂分泌减少。但它有一定的副作用:在女性可引起月经失调、电解质紊乱、头痛、眩晕、恶心等，临床效果及副作用发生都与剂量呈正相关［14］。(2)沙利度胺片:说明书控制瘤型麻风反应症，调查发现用于治疗湿疹。沙利度胺作用机制推测有免疫抑制、免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用。尚有抗前列腺素、组胺及5-羟色胺作用等。慢性湿疹使用其他药物无效者或疗效不佳者改用沙利度胺可获较好疗效［15］。(3)雷尼替丁片:说明书用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸，调查发现用于治疗慢性荨麻疹。荨麻疹患者属皮肤和黏膜的Ⅰ型超敏反应，其主要为由肥大细胞、嗜碱粒细胞释放组胺等活性介质所致，雷尼替丁为强效组胺H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺，而且雷尼替丁对性激素分泌无影响，无抗雄性激素作用，不影响肝药酶活性，不干扰华法林、茶碱等多种药物的肝灭活。雷尼替丁联合西替利嗪能有效缓解慢性荨麻疹患者的瘙痒症状［16］。(4)草酸二铵肠溶胶囊:说明书用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性肝炎的治疗，调查发现用于治疗皮炎/银屑病。甘草酸二铵系中草药中提取的有效成分18α-甘草酸二铵盐，为中药甘草有效成分的第3代提取物，具有刺激网状内皮系统功能、抗病毒、增强自然杀伤细胞(NK)活性的作用，能明显抑制肝组织中花生四烯酸(AA)代谢产物白细胞三烯酸(LTs)和前列腺素F2(PGF2)，并有剂量依赖性，可明显抑制肥大细胞脱颗粒，释放组胺、五羟色胺、缓激肽等。因此，甘草酸二铵可能通过控制炎症因子和免疫性因子而发挥治疗银屑病及湿疹皮炎的作用［17-18］。

3.1.5 消化科用药 硝苯地平片:说明书用于心绞痛、高血压等，调查发现用于治疗肠易激综合症。肠易激综合征是一种常见的肠功能紊乱性疾病，此病病因尚未清楚，其病理生理学基础主要是肠动力学异常和内脏感觉异常。硝苯吡啶能阻滞钙离子进入平滑肌细胞，阻断兴奋收缩耦联，解除肠道平滑肌痉挛，以达到止痛目的。还能降低结肠动力指数，显著抑制结肠反射，促进回结肠钠吸收，减少肠分泌，同时可延缓其右半结肠通过时间，减小对结肠刺激及增加直肠容量负荷，从而缓解直肠肛门症状［19］。

3.2 超用法用药 本次调查发现的超用法用药有4个，都是利用其自身的药理特性进行扩展用药。庆大霉素针利用其抗菌作用对鼻窦炎的表面进行消炎处理。制霉素片阴道给药治疗妇科霉菌感染。碳酸氢钠片化水坐浴可以碱化水质，治疗霉菌感染。氯化钾注射液口服用法是由于我院用药习惯，原有自制的氯化钾口服液临床常用于口服补钾，后制剂室停产，临床医生发现我院使用的中国大冢制药生产的氯化钾注射液塑料瓶开启方便，口服补钾效果不错，所以临床使用普遍。

4 总结

通过调查发现，我院存在超说明书用药现象，但使用率不高。从超说明书用药处方医生结构分析，开具处方的大都是有很多年临床经验的老医生，说明老医生临床工作经验丰富，使用药品范围广泛。目前临床治疗各种疾病的专科药品市场供应充足，超说明书用药状况会越来越少。从文献检索情况分析，几乎所有药品都有相关的循证医学证据，在国内使用比较普遍，不存在药品滥用现象。从涉及的药品品种分析，超适应证用药的药品以上市时间相对长的老药为主，药品相对比较便宜，如雷尼替丁治疗慢性荨麻疹每天只需花费0.4元，而新型的抗组胺药每天至少几元钱，对于经济条件不佳的患者，医生使用这类药物能降低治疗成本，减轻患者负担。但药品如沙丁胺醇片、螺内酯片因价格便宜厂家无利润导致市场供应不足，经常缺货，这一现象值得相关政府部门反思。大部分药品已使用多年，但其说明书上未加上其新用途，只能说明生产厂家与药品监督管理部门对说明书的更新不及时。也有发现原有文献报道的超适应证用药的药品如十一酸睾酮片用于再障，达那唑用于全血细胞减少，硫唑嘌呤用于溃疡性结肠炎［20-21］，现有的说明书已加入其新适应证，证明这些药品都及时修改了说明书，增加了新适应证［22-23］。

目前药品说明书更新慢，药物增加适应证从申请到批准花费的时间和人力物力都很多，导致有些药品说明书很多年不增加临床已经普遍使用的新适应证。药品说明书是药品使用的法律依据，我国尚未出台相应的政策规范超说明书用药［24-26］，一旦发生问题医生可能要承担全部责任。在目前医患关系不太和谐的背景下，医生用药非常谨慎，对创新用药、科学探索发展不利。这些问题值得政府部门研究分析，出台合理的政策法规，保护患者利益，同时推动药学事业的健康发展。

［1］王海滢，刘芳.儿科门诊超说明书用药调查与分析［J］.中国医院用药评价与分析，2011，11(2):184-186.

［2］薛丽萍，汪琪.儿科超药品说明书用药的调查分析［J］.中国药房，2008，19(4):315.

［3］张伶俐，李幼平，梁毅，等.全球住院儿童超说明书用药的系统评价［J］中国循证医学杂志，2012，12(2):176-187.

［4］张伶俐，李幼平，黄亮，等.四川大学华西第二医院儿科门诊处方超药品说明书用药情况调查［J］.中国循证医学杂志，2010，10(10):1120-1124.

［5］张伶俐，李幼平，胡蝶，等.四川大学华西第二医院2010年儿科住院患儿超说明书用药情况调查［J］.中国循证医学杂志，2012，12(2):161-167.

［6］张伶俐.李幼平，黄亮，等.四川大学华西第二医院2010年儿科门诊患儿超说明书用药情况调查［J］.中国循证医学杂志，2012，12(3):267-273.

［7］邓如佑.小剂量奥氮平治疗慢性失眠30例疗效和安全性分析［J］.内科，2009，4(3):383-384

［8］李卫公，阳燕，温秀兰.低剂量奥氮平治疗老年慢性失眠症的临床观察［J］.现代医药卫生，2011，27(17):2590-2592.

［9］朱凯云，黄焰，胡运新.托吡酯和丙戊酸钠预防偏头痛发作的对比研究［J］.临床神经病学杂志，2007，20(4):271-273.

［10］马秀萍.丙戊酸钠与托吡酯预防偏头痛发作的疗效比较［J］.中国现代药物应用，2009，3(20):108-109.

［11］巩祥胜，马芙蓉.卡马西平联合盐酸氟桂利嗪治疗耳鸣的随机双盲对照临床研究［J］.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008，22(22):1016-1022.

［12］杨涛，陈步红.胞二磷胆碱联合卡马西平治疗耳鸣临床疗效观察［J］.中国现代药物应用，2009，3(24):44-45.

［13］闵光宁，刘芳，等.沙丁胺醇治疗孕妇早产的系统评价［J］.中国循证医学杂志，2007，7(8):591-600.

［14］熊德，马丽昕，陈绿娥.养阴清痤冲剂与螺内酯治疗女性持久性痤疮对比研究［J］.实用中医药杂志，2008，24(9):551-552.

［15］李卫红，范团起.慢性光化性皮炎的诊断与治疗［J］.山东医药，2010，50(2):103-104.

［16］任术珲.依巴斯汀联合雷尼替丁在慢性荨麻疹中的综合疗效［J］.中国当代医药，2011，18(20):58-59.

［17］刘平，陈喜明，王冬云，等.甘草酸二铵治疗寻常性银屑病及湿疹皮炎的疗效观察［J］.中国皮肤性病学杂志，2003，17(2):106-107.

［18］董淑通，吕继君，宓万学，等.甘草酸二铵联合清开灵注射液治疗面部激素依赖性皮炎疗效观察［J］.中国实用医药，2010，5(29):140.

［19］吴智安.硝苯吡啶联用谷维素治疗非便秘型肠易激综合症的疗效观察［J］.热带医学杂志，2004，4(6):746-753.

［20］任晓蕾，李贞贞，张海英，等.我院门急诊超适应证处方调查与分析［J］.中国新药杂志，2012，21(12):1431-1435.

［21］张蔚，薛苏冬，钱晓萍.门诊处方用药适宜性审核分析［J］.抗感染药学，2009，6(1):45-47.

［22］黄亮，申向黎，陈力，等.正确认识并有效规范超说明书用药行为［J］.中国医院药学杂志，2009，29(11):949-951.

［23］邵振，卢军锋.超药品说明书用药的相关法律责任问题研究［J］.中国卫生法制，2010，18(6):16-19.

［24］李玉堂，杨昌云，王佳坤，等.超说明书用药原因分析及对策［J］.医药导报，2012，31(3):400-402.

［25］张钰莹，于丽.超说明书用药:理与法的考量［J］.中国处方药，2010，31(10):20.

［26］刘宇.药品说明书之外用法的法律风险提示及对策［J］.协和医学杂志，2010，1(1)117-118.