3－甲氧基二苯胺的合成新工艺

何晓强

（荆楚理工学院化工与药学院，湖北 荆门448000）

3－甲氧基二苯胺又名间甲氧基二苯胺，是生产生物医药中间体2－甲氧基吩噻嗪的重要原料。目前文献报道的合成路线主要有4种[1－4］，但均包含最重要的乌尔曼缩合反应步骤，不仅用到了配体结构复杂且价格昂贵的钯金属络合物催化剂、有毒的甲基化试剂、腐蚀性较强的酰化剂（甲酸、乙酸等），而且存在反应温度高、副反应多、产品收率低等缺点。作者结合有机合成的理论，参照有关文献[5－9］，对缩合反应步骤进行了改进，以磷酸芳基酯代替钯金属络合物作催化剂合成3－甲氧基二苯胺，期望建立低成本、高收率、清洁生产的新工艺。合成路线见图1。

图1 3－甲氧基二苯胺的合成路线Fig.1 Synthetic route of 3－methoxy diphenylamine

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售化学纯或分析纯。

Avatar－370型红外光谱仪（KBr压片），美国尼高力公司；AM－400MHz型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS作内标），德国Bruker公司；显微熔点仪（温度计未校正）。

1.2 合成方法

1.2.1 3－甲氧基硝基苯的合成

在500mL高压釜中加入51g（0.3mol）间二硝基苯、180mL甲醇、一定量的相转移催化剂18－冠－6－醚（PTC）后，升温至120℃，在3h内滴加甲醇钠的甲醇溶液[21.6g（0.4mol）甲醇钠溶于90mL甲醇中］，然后维持120℃反应6h，降温泄压，料液旋蒸脱除溶剂甲醇，得到红色固体，水洗后用甲醇重结晶，得到白色固体即3－甲氧基硝基苯43.2g，收率90.1%，熔点36.4～37.2℃。

1.2.2 3－甲氧基苯胺的合成

将30.6g（0.2mol）3－甲氧基硝基苯、50mL 甲醇、1g雷尼镍催化剂加到0.5L高压反应釜中，先用氮气试漏，再用4×2MPa氢气置换，搅拌升温至90℃，通氢气至2MPa，反应4.5h（基本不吸氢，表明反应结束），泄压，反应液经过滤除去雷尼镍催化剂，再经旋蒸除去溶剂甲醇，残余物减压精馏，收集125～128℃／20mmHg馏分，得浅黄色液体即3－甲氧基苯胺22g，收率89.5%。

1.2.3 3－甲氧基二苯胺的合成

向装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的三口烧瓶中加入33.8g（0.36mol）苯酚、36.9g（0.3mol）3－甲氧基苯胺、100mL甲醇及3.7g催化剂 HD95－2，搅拌升温至90℃反应10h后，将反应液冷却至60℃放置1h，减压抽滤，析出固体用V乙酸乙酯∶V石油醚＝1∶3的混合溶剂重结晶，得到白色结晶状固体即3－甲氧基二苯胺51.8g，收率86.7%，熔点70～72℃（文献[7］值70.1～70.7℃）。

2 结果与讨论

2.1 目标产物表征

IR（KBr），ν，cm－1：1 035、1 237（＝C－O－C），1 268、1 341（C－N，Ar），1 593、1 496、1 463（C＝C，Ar），2 837、2 938（CH3－O－），3 382（N－ H）；1HN MR（400MHz，CDCl3），δ：3.85（s，3H），5.75（s，1H），6.55～6.57（d，1H），6.71～6.72（d，2H），7.01～7.02（t，1H），7.11～7.16（d，2H），7.21～7.26（t，1H），7.31～7.35（t，2H）。

2.2 缩合反应条件优化

2.2.1 原料配比对缩合反应的影响

在反应温度为120℃、溶剂为甲醇、催化剂为磷酸芳基酯（HD95－2）、反应时间为6～10h的条件下，考察原料配比（苯酚与3－甲氧基苯胺物质的量比，下同）对缩合反应的影响，结果见表1 。

表1 原料配比对缩合反应的影响Tab.1 Effect of raw material proportion on the condensation reaction

由表1 可知，缩合反应收率随原料配比的增大逐渐升高，但当原料配比从1.2∶1增大到1.7∶1时，反应收率变化很小。考虑到生产成本，选择原料配比为1.2∶1。

2.2.2 反应温度对缩合反应的影响

在原料配比为1.2∶1、溶剂为甲醇、催化剂为磷酸芳基酯（HD95－2）、反应时间为8～10h的条件下，考察反应温度对缩合反应的影响，结果见表2 。

由表2 可知，缩合反应收率随反应温度的升高逐渐上升，但当反应温度从90℃升高到110℃时，反应收率增幅很小。考虑到生产成本，选择反应温度为90℃。

表2 反应温度对缩合反应的影响Tab.2 Effect of reaction temperature on the condensation reaction

2.2.3 催化剂对缩合反应的影响

在原料配比为1.2∶1、反应温度为90℃、反应时间为10h、催化剂用量为10%（以3－甲氧基苯胺质量计）的条件下，比较了2种磷酸芳基酯（HD95－1、HD95－2）、1种磷酸芳基烷基混合酯（HD95－3）、2种磷酸烷 基 酯 （HD95－4，HD95－5）、1 种 亚 磷 酸 芳 基 酯（HD95－6）和1种亚磷酸芳基烷基混合酯（HD95－7）对缩合反应的影响，结果见表3 。

表3 催化剂对缩合反应的影响Tab.3 Effect of catalyst on the condensation reaction

由表3 可知，磷酸芳基酯（HD95－2）的催化效果最好。

2.3 讨论

（1）甲基化反应以甲醇为溶剂、甲醇钠为亲核试剂，在相转移催化剂作用下合成3－甲氧基硝基苯，避免了高毒性、高沸点、高价格的偶极质子性溶剂（如六甲基磷酸胺[5］、N，N－二甲基甲酰胺[6］等）的使用，提高了产品收率，简化了后处理。

（2）以磷酸芳基酯（HD95－2）代替配体结构复杂且价格昂贵的钯金属络合物作催化剂，以苯酚和3－甲氧基苯胺缩合合成3－甲氧基二苯胺，与经典的乌尔曼反应相比，不仅降低了反应温度，而且缩短了反应时间。

（3）同现有的合成路线相比，本研究新工艺的反应路线短，总收率较高，大幅降低了生产成本。

3 结论

以易得、价廉的间二硝基苯为原料，经取代、加氢还原、缩合脱水三步反应制备3－甲氧基二苯胺。确定适宜的缩合脱水反应条件为：以磷酸芳基酯为催化剂，反应原料苯酚和3－甲氧基苯胺的物质的量比为1.2∶1、反应温度为90℃、反应时间为10h，在该条件下，缩合脱水反应收率86.7%，总收率为69.9%（以间二硝基苯计）。该工艺优于经典的乌尔曼合成路线，生产成本大大降低，具有很好的工业化前景。

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