母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例及文献复习

潘玉玲，孙 璐，王莉莉，康慧媛，刘改霞，李绵洋，王成彬

解放军总医院，北京，100853 1临床检验科；2病理科；3血液科

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例及文献复习

潘玉玲1，孙 璐2，王莉莉3，康慧媛1，刘改霞1，李绵洋1，王成彬1

解放军总医院，北京，1008531临床检验科；2病理科；3血液科

目的通过病例报道及文献复习，提高对母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)的认识。方法 报道1例BPDCN的临床特征、实验室检查等临床资料，并进行文献复习。结果该例BPDCN临床上以皮肤受累为首发症状，皮损表现为结节、红斑。病理及免疫学特征性标识本病。患者累及骨髓，骨髓细胞形态学检查对疾病诊断予以帮助。结论该病侵袭性强，进展较快，且目前尚无有效治疗手段，预后极差。单纯从骨髓细胞形态学很难与其他急性白血病相鉴别，需紧密结合临床，同时辅以病理及免疫分型检查明确诊断，以防漏诊、误诊。

母细胞性；浆细胞样；树突细胞肿瘤

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)是一种罕见的血液系统肿瘤，由于其独特的免疫表型CD4+、CD56+，其细胞来源长期以来一直存在着争议。因其表达CD56，形态呈母细胞性，推测其可能来源于自然杀伤(natural killer，NK)细胞前体细胞，因此2001年世界卫生组织(WHO)在淋巴瘤分类中，将其列为独立疾病，命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤[1]。BPDCN好发于皮肤，细胞形态表现为胞质内不含颗粒，又称为无颗粒型CD4+/CD56+血液皮肤肿瘤[2]。随着研究的深入，发现该肿瘤细胞与体内的浆细胞样树突细胞(plasmacytoid dendritic cell，PDC)一样高表达CD123(IL-3α链受体)，还表达TCL1等PDC相关抗原，推测该肿瘤可能来源于PDC。随后的研究证实这种肿瘤的细胞还表达浆细胞样树突细胞高度特异性标记，即血树突细胞抗原2和血树突细胞抗原4(BDCA-2和BDCA-4)，支持肿瘤起源于浆细胞样树突细胞加之其细胞形态呈母细胞性，表达CD4、CD56、CD123，不表达髓系、T细胞、B细胞标记[3-5]。2008年WHO淋巴造血组织分类根据其细胞来源及形态学特征重新将其命名为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤[6]。

临床资料

1 病史 患者男性，50岁，2011年9月发现右侧腹股沟淋巴结肿大，继而全身浅表淋巴结无痛性肿大，并同时出现皮肤包块，直径2 ～ 10 cm，以左侧上臂为首发(图1)。初起时皮肤包块呈红色，周身散在出现，质地较硬，有压痛，无破溃，后包块渐呈淡紫褐色(图2)，当时未予以治疗。2012年2月出现周身乏力，盗汗，低热，体温最高37.4℃，厌油腻，食欲缺乏，肿大淋巴结及皮肤包块渐增多。2012年3月来我院皮肤科门诊，皮肤活检病理示不除外母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，遂转入血液科收住院。

图 1 患者左上臂皮肤可见大量紫色红包块图 2 患者双下肢可见大量紫色皮肤包块Fig. 1 Appearance of massive purple-red masses on skin of left upper armFig. 2 Appearance of massive purple-red masses on skin of lower extremities

2 入院后查体 四肢、胸背部、面部均有散在2 ～10 cm淡紫褐色皮肤包块，其中右下肢屈膝处可见一硬币大小深褐色皮肤包块，双下颌、颈部、腋下、腹股沟均可触及肿大淋巴结，1 ～ 4 cm，质硬、光滑、活动度差，无压痛。心肺听诊无异常，肝脾未及，双侧下肢浮肿，右侧明显。

3 辅助检查 血常规：血红蛋白测定96 g/L、红细胞计数3.21×1012/L、白细胞计数17.8×109/L、血小板计数76×109/L、C-反应蛋白测定4.79 mg/dl。肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶107.7 U/L、天冬氨酸氨基转移酶74.1 U/L、总蛋白54.3 g/L、总胆红素72.8 μmol/L、直接胆红素48.8 μmol/L、碱性磷酸酶255.6 U/L、乳酸脱氢酶1 013.5 U/L。B超：脾长径14.0 cm，厚5.9 cm，内回声均匀，考虑脾大。

4 皮肤活检病理及淋巴结病理 门诊皮肤活检病理示：皮肤真皮和皮下见巢状浸润的异型淋巴细胞，表皮未受累，异型淋巴细胞单形、中等大小、核圆、染色质疏松、可见不明显的小核仁，胞质少；免疫组化染色：异型淋巴细胞CD56(+)、CD3(-)、CD20(-)、MPO(-)、TdT(+)、CD5(-)、CD4(+)、CD123(+)、TIA(-)、GranzymcB(-)、Ki-67(+＞70%)，上述符合淋巴造血系统恶性肿瘤，不除外母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(图3)。入院后行右腹股沟淋巴结穿刺，肿瘤形态与皮肤活检中瘤细胞形态相同，免疫组化染色显示肿瘤细胞：CD4(+)，CD56(+)，Ki-67(+ ＞ 70%)，MPO(-)； 结合骨髓细胞形态学及流式细胞学结果，符合皮肤母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤伴淋巴结、骨髓受累。

图 3 皮肤病损处组织病理学及免疫组化： 皮肤组织(A)、肿瘤细胞弥漫性分布(B)、肿瘤细胞免疫组化MPO(C)、TDT(D)、CD20(E)、CD3(F)阴性，CD4(G)、CD123(H)、CD56(I)阳性、Ki67(J) +＞70%Fig. 3 Histopathology and immunohistology showing skin lesion (A),diffuse distribution of tumor cells (B), MPO(C)，TDT(D)，CD20(E), negative CD3(F), positive CD4(G), CD123(H) and CD56(I), Ki67+＞70%(J)

5 骨髓细胞学检查及免疫分型 骨髓细胞学检查示：可见大量异常细胞，其胞体多中等大小，部分不规则，核圆形或椭圆，略不规则，染色质粗颗粒状，可见1 ～ 3个核仁，胞质的量为中等或较丰富，染灰蓝色，内有空泡，部分边缘不整，可见拖尾(图4)。化疗过程中，瘤细胞仍占约10%(图5)。该类原始细胞过氧化物酶染色、糖原染色、氯醋酸AS-D萘酚酯酶染色、中性非特异性酯酶染色、酸性非特异性酯酶均为阴性染色。意见：急性白血病，结合免疫分型；免疫分型回报：CD4+、CD56+、CD123+、MPO(-)，符合母细胞性浆样树突细胞肿瘤(图6)。

6 核医学(PET)检查 膈上、下多区域淋巴结肿大伴异常高代谢；视野内轴心骨骨髓较弥漫性代谢略增高，伴腰2椎体结节样浓聚；全身皮肤广泛局限性增厚伴皮下结节，病变代谢增高。意见：以上病变符合母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤改变。

图 4 治疗前，骨髓涂片中可见大量肿瘤细胞(×1 000， 瑞氏染色)图 5 第1疗程化疗中，肿瘤细胞约占10%(×1 000， 瑞氏染色)Fig. 4 Wright staining showing massive tumor cells on bone marrow smears before treatment diagnosis(×1 000)Fig. 5 Wright staining showing 10% tumor cells during the fist course of chemotherapy (×1 000)

7 诊断及治疗 确诊为母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，拟行一线方案大剂量化疗，达到CR后行造血干细胞移植。

行Hyper-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松) + MTX(甲氨蝶呤)/Ara-C(阿糖胞苷)方案1个疗程。化疗第11天骨穿，瘤细胞仍占约10%。1个疗程结束后第7天，瘤细胞占4.8%。病人由于经济原因，于2012年4月中旬返回当地继续治疗。随访病人情况，病人已于2012年6月去世。

讨 论

BPDCN是一种临床上高度侵袭性淋巴瘤，多见皮肤受累和白血病样播散。该病例非常少见，1994年Adachi等[7]首先报道，至今仅有150余例报告。BPDCN好发于老年人，平均发病年龄61 ～67岁，但任何年龄均可发病(包括儿童)，男女之比为3.3∶1[6]。多数病例以皮肤病损为首发，可表现为结节、红斑、挫伤样皮疹以及溃疡，可伴有肝脾及淋巴结肿大，发热、盗汗、消瘦等症状不多见，辅助检查常有全血细胞减少，其中以血小板减少最为突出[8-9]。本例BPDCN患者为中老年男性，以淋巴结肿大及皮肤包块为主要症状，且肿大淋巴结及皮肤包块进行性增多，全血细胞减少，伴有发热、盗汗等在该病少见的症状，临床表现较符合该诊断。

图 6 免疫分型结果： CD4、 CD56、 CD7、 HLA-DR、 CD123阳性； CD138、 CD22、 CD19、 CD13、 CD33、 CD14、 CD2、 CD8、 CD34、 CD1a、胞质MPO、 胞质CD3阴性Fig. 6 Flow cytometry showing positive CD4, CD56, CD7, HLA-DR, CD123, and negative CD138, CD22, CD19, CD13, CD33, CD14, CD2,CD8, CD34, CD1a, cMPO, cCD3

当该病累及骨髓时，可在骨髓涂片中检测到肿瘤细胞。本例患者骨髓涂片中表现为急性白血病骨髓象。肿瘤细胞为原始细胞样，胞质有空泡，胞质灰蓝，无颗粒，因为其形态母细胞化，与原始粒细胞、原始淋巴细胞均比较相似。常用髓系标记过氧化物酶染色、氯醋酸AS-D萘酚酯酶及非特异性酯酶染色，淋系标记糖原染色等均无典型特征，给骨髓细胞形态学的诊断带来困难，故形态学未给出明确诊断。单从形态学考虑，很容易误诊为其他类型淋巴瘤白血病或微(未)分化型急性髓系白血病。文献中亦未对此肿瘤的瑞氏染色形态学做过多的阐述。故此病的诊断需除外其他类型的急性白血病，要结合临床、免疫分型及病理检查，以求明确诊断。

BPDCN确诊依靠病理活检，其皮肤病理表现为中等大小、形态均一的原始淋巴细胞样或原始粒细胞样细胞在真皮层内弥漫分布，有时呈单行排列。早期可在血管周或皮肤附属器周呈结节样或斑片状分布，肿瘤不侵犯表皮，与表皮有明显的无细胞浸润带[6,10]。BPDCN的肿瘤细胞具有特征性的免疫表型：高表达CD4、CD56和CD123，部分表达CD45、CD68、TdT和S-100；而无论B细胞标记(CD19、CD20、CD23、CD24、CD79a和sIg)、T 细胞标记 (CD2、CD3、CD5、CD7、CD8、β-F1和δ-TCRl)、NK细胞标记(CD16和CD57)或髓系标记 (CD13、CD14、CD15、CD33和 CD117)均无表达。另外，其EB病毒检测为阴性，提示与EB病毒感染无关[10]。CD56阴性很少见，但在CD4、CD123、TCL1阳性的情况下也不能排除本病[6]。本例中，皮肤活检表皮未受累，以真皮及皮下受累为主，有瘤细胞单形、中等大小、核圆形、核仁不明显等特点，均符合BPDCN的形态学特点。其淋巴结活检及免疫分型均提示CD4+、CD56+、CD123+，而T细胞标记CD3、CD5、B细胞标记CD20、髓细胞标记MPO均阴性。病理结果及免疫表型均符合母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤。

BPDCN的治疗目前没有标准方案。文献报道，对于疾病初期采用单一药物化疗(如柔红霉素或阿糖胞苷)或综合化疗，如CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)联合化疗、甲氨蝶呤和门冬酰胺酶联合化疗等有效，可以获得完全缓解但易复发，且发生速度快，预后极差[11-13]。也有文献称患者最初对各种化疗方案多有较好反应，但均很快复发[10]。文献中报道造血干细胞移植有相对较好治疗效果，但仍需积累资料以进一步评价[10,14]。本例病人行Hyper-CVAD + MTX/Ara-C方案1个疗程，化疗第11天，骨髓涂片中，瘤细胞仍占约10%；一疗程化疗结束后第7天，瘤细胞占4.8%。病人由于经济原因，于2012年4月中旬返回当地继续治疗。BPDCN主要按照淋巴系统肿瘤给予强化疗方案，但预后极差。因此，对此类疾病早期、及时明确诊断尤为重要。

BPDCN的中位生存期为14个月，年龄＜40岁的中位生存期38个月，而年龄＞40岁的中位生存期仅10个月。17%的BPDCN患者生存期达2年，而生存期达5年者只有1例报道[10]。对63例BPDCN患者的多因素分析表明，年龄＜40岁、末端脱氧核苷酸转移酶高表达(＞50%)是其预后良好因素，而年龄＞60岁是其独立危险因素[10,15-17]。随访病人情况，病人已于2012年6月去世，提示该病进展快，预后极差。

综上所述，BPDCN是一种罕见的血液系统肿瘤，该病侵袭性强、进展较快、预后极差。单纯从骨髓细胞形态学很难与其他急性白血病相鉴别，需紧密结合临床，其最终确诊依靠病理学及免疫学。遇到有结节、红斑、挫伤样皮疹以及溃疡等皮肤受累临床症状，且骨髓细胞形态学显示母细胞样，化学染色均不典型时，一定要警惕该病的发生。同时辅以病理及免疫分型检查明确诊断，以防漏诊、误诊。

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Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: A case report and review of the literature

PAN Yu-ling1, SUN Lu2, WANG Li-li3, KANG Hui-yuan1, LIU Gai-xia1, LI Mian-yang1, WANG Cheng-bin1
1Department of Clinical Laboratory;2Department of Pathology;3Department of Hematology Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: LI Mian-yang. Email: limianyang301@163.com

ObjectiveTo improve the understanding of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN) by reporting a case of BPDCN and reviewing its literature.MethodsClinical data about 1 case of BPDCN, including its clinical features and laboratory fi ndings, were analyzed with its relative literature reviewed. Results Pathology and immunology testing showed that the fi rst symptom of BPDCN was skin lesion which was manifested as characteristic nodules and erythema. The diagnosis of BPDCN could be established according to the morphology of marrow cells.ConclusionBPDCN is highly aggressive and progresses rapidly with no effective treatment available at present and a poor prognosis. It is dif fi cult to differentiate it from other acute leukemia only according to the morphology of marrow cells. Its diagnosis can be established according to its clinical manifestations combined with pathology and immunology testing.

blastic; plasmacytoid; dendritic cell neoplasm

R 739.5

A

2095-5227(2014)05-0496-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.05.027

时间：2014-02-12 09:36

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140212.0936.002.html

2013-09-25

潘玉玲，女，硕士，技师。研究方向：骨髓细胞学检查及骨髓活检病理诊断。Email: yulingpan@163.com

李绵洋，男，博士，副主任医师，副主任。Email: limian yang301@163.com

综 述