1－烃基咪唑的合成

于宏伟，施继成

(1.石家庄学院化工学院，石家庄 050035;2.茂名石油化工学院，广东茂名 525000)

1－烃基咪唑是一类重要的有机化工中间体，广泛应用于杂环化学［1－4］，药物化学［5－6］，生物化学中［7］等领域中。1－烃基咪唑合成报道很多，本研究参考相关文献［8－9］，采用经典的 Debus－Radziszewski方法，以脂肪伯胺或芳基伯胺为原料，制备系列1－烃基咪唑化合物。

1 实验

1.1 仪器与试剂

Varian 400 MHz核磁共振波谱仪，美国Varian公司;X－6显微熔点测定仪，北京泰克仪器有限公司。

2，6－二异丙基苯胺，2，4，6－三甲基苯胺，Acros Organics公司;2，6－二甲基苯胺、特丁基胺、异丙基胺，Alfa Aesar公司;金刚基胺，Fluka公司;环己胺，天津市博迪化工有限公司;2，6－二甲基－4－溴－苯胺，根据文献［10］方法合成;其他试剂均为市售，分析纯。

1.2 1－烃基咪唑合成机理

1－烃基咪唑合成路线见图1。

图1 1－烃基咪唑的合成机理

采用经典的Debus－Radziszewski法，即伯胺与乙二醛、甲醛、氯化铵等反应，生成1－烃基咪唑。伯胺首先和乙二醛发生亲核取代反应，脱水生成单取代的西夫碱后，再与氨进一步反应，脱水生成双取代西夫碱。在酸催化下，双取代西夫碱的2个N原子分别进攻甲醛的羰基碳原子，分子内脱水闭环生成目标产物。

1.3 1－烃基咪唑的合成

1.3.1 1 －环己基咪唑(2a)

环己胺(19.9 g，200 mmol)溶于 50 mL 水中，用磷酸调节pH＜2，依次加入30%乙二醛溶液(39.1 g，202 mmol)和甲醛 溶 液 (16.8 g，207 mmol)，缓慢加热至90℃，搅拌，反应1.0 h后，在0.5 h内加入200 mmol氯化铵饱和水溶液，继续搅拌，反应4 h后，冰水浴冷却，加入氢氧化钾调节pH＞12，乙酸乙酯萃取水相(50 mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50 mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(145℃/933.257 Pa)，得到白色固体8.9 g，收率30%。

1.3.2 1 －特丁基咪唑(2b)

合成方法同 1.3.1，减压蒸馏(105℃/1599.869 Pa)，得到淡黄色液体，收率65%。

1.3.3 1 －异丙基咪唑(2c)

合成方法同 1.3.1，减压蒸馏(97℃/1599.869 Pa)，得到淡黄色液体，收率59%。

1.3.4 1 －金刚基咪唑(2d)

合成方法同1.3.1，柱层析法分离提纯，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1，得到白色固体，收率26%。

1.3.5 1 －(2，6 －二异丙基苯基)咪唑(2e)

合成方法同1.3.1，柱层析法分离提纯，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2，得到白色固体，收率30%。

1.3.6 1 －(2，4，6 －三甲基苯基)咪唑(2f)

合成方法同1.3.1，柱层析法分离提纯，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2，得到白色固体，收率40%。

1.3.7 1－(2，6 －二甲基苯基)咪唑(2g)

合成方法同1.3.1，柱层析法分离提纯，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2，得到白色固体，收率4%。

1.3.8 1－(2，6－二甲基－4－溴苯基)咪唑(2h)

合成方法同1.3.1，柱层析法分离提纯，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶2，得到浅红色固体，收率34%。

2 1－烃基咪唑的结构表征

2.1 1－烷基咪唑的结构表征

通过1H NMR方法，对产品2b进行结构表征，结果见图2。其中δ 7.41归属于咪唑环上4位氢原子的化学位移;δ 6.84分别归属于咪唑环上1和2位上氢原子的化学位移。δ 1.35归属于特丁基上7，8和9位上甲基氢原子的化学位移。其中积分面积 S4位∶S1，2位∶S7，8，9位=1∶2∶9，与理论值一致。因此，合成化合物结构正确，为目标产物1－特丁基咪唑。

图2 1－特丁基咪唑(2b)的1H NMR(CDCl3，400 MHz，TMS)

图3 1 －烷基咪唑(2a，2c，2d)的1H NMR(CDCl3，400 MHz，TMS)

采用1H NMR方法，依次对1－环己基咪唑(2a)，1－异丙基咪唑(2c)和1－金刚基咪唑(2d)的结构进行表征，结果见图3。经过分析合成化合物结构正确，均为目标产物。

2.2 1－芳基咪唑的结构表征

通过1H NMR方法，对产品2f的结构进行表征，结果见图4。其中δ 7.46归属于咪唑环上10位上氢原子的化学位移;δ 7.24，6.90 分别归属于咪唑环上7和8位上氢原子的化学位移;δ 6.97归属于苯环上2和4位上氢原子的化学位移;δ 2.34归属于14位上甲基氢原子的化学位移;δ 1.99归属于12和13位上甲基氢原子的化学位移。其中积分面积 S10位∶S7，8位∶S2，4位∶S14位∶S12，13位=1∶2∶2∶3∶6，与理论值一致。因此，合成化合物结构正确，为目标产物1－(2，4，6－三甲基苯基)咪唑。

图4 1－(2，4，6－三甲基苯基)咪唑(2f)的1H NMR(CDCl3，400 MHz，TMS)

采用1H NMR方法，对1－(2，6－二异丙基苯基)咪唑(2e)，1－(2，6－二甲基苯基)咪唑(2g)，1－(2，6－二甲基－4－溴－苯基)咪唑(2h)的结构进行表征，结果见图5。

图5 1 －芳基咪唑(2e，2g，2h)的1H NMR(CDCl3，400 MHz，TMS)

从图5经过分析可以看出，合成化合物结构正确，均为目标产物。

3 结论

采用 Debus－Radziszewski法，制备 1－烃基咪唑，合成方法简单，且产品收率较高，并进一步研究了 Debus－Radziszewski法的合成机理。

［1］Thorogood P B.1－［3－(2，4－Dichlorophenyl)propyl］imidazole and salts thereof:US，4431815［P］.1984 －02 －14.

［2］Ceccarelli S M，Jolidon S，Pinard E，et al.Diaza － spiropiperidine derivatives:US，7173133［P］.2007 －02 －06.

［3］Mortensen D S，Delgado M，Maria M，et al.Heteroaryl compounds，compositions thereof，and methods of treatment therewith:US，20090042890［P］.2009 －02 －12.

［4］Ceccarelli S M，Jolidon S，Pinard E，et al.Diaza － spiropiperidine derivatives:US，20050154001［P］.2005 －07 －14.

［5］Harrison S，Thewlis K M，Ward S E.Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine:US，7566735［P］.2009 －07 －28.

［6］Harrison S，Thewlis K M，Ward S E.Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine:US，7642256［P］.2010 －01 －05.

［7］Castro A C，Deng W，Depew K M，et al.Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners:US，20060025460［P］.2006－02－02.

［8］Gridnev A A，Mihaltseva I M.Synthesis of 1－alkylimidazoles［J］.Synthetic Communications，1994，24(11):1547 －1555.

［9］Perry M C，Cui X H，Powell M T，et al.Optically active iridium imidazol－2－ylidene－oxazoline complexes:preparation and use in asymmetric hydrogenation of arylalkenes［J］.J Am Chem Soc，2003，125(1):113 －123.

［10］于宏伟，段书德，刘会茹，等.2，6－二烷基－4－溴苯胺的合成及表征［J］.化学试剂，2009，31(9):757 －758.