炎症因子TNF—α与糖尿病心肌病的关系

姜妍 高福佳 金玲 王妍 韩淑英

摘要：糖尿病性心肌病（DCM）是由糖尿病引起的具有特殊表型的心肌病。急性应激反应具体体现的靶器官心脏—糖尿病，逐步导致心肌疾病的慢性病理过程。常见的系统紊乱主要变现在信号转导体系、基因差异表达和细胞程序性死亡等一系列表现。糖尿病心血管并发症的主要病因是高糖血症，并且炎症反应也扮演着十分重要的角色[1]。TNF-α在DCM的发生发展中是否具有病理作用，目前还不很清楚。但在DCM的发生发展中扮演着重要的角色。本文就糖尿病心肌病的发病机理中关于炎性机制的研究近况做一简要综述。

关键词：炎症因子；TNF-α；糖尿病心肌病；关系

TNF-α通过大量研究报道，有证据显示与相关心脏毒素蛇毒和阿霉素等相近似均与引起心脏毒性密切相关。根据Sun研究团队所得数据显示：鼠野生型C57/BL以及敲除鼠TNF-α基因（TNF-/-）于主动脉结扎手术后3周和7周后，经研究发现TNF-α水平于野生型小鼠心脏大幅度增加，与此同时伴随一系列心肌细胞凋亡，特别是表现在基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性上调。随之而来的炎症反应、心脏肥厚以及心功能降低等一系列表现。反向性表现体现在小鼠敲除TNF-/-基因之后，出现心脏细胞凋亡、肥大进一步的表现是炎症及间质纤维化的反应性降低，MMP-9活性下调，心功能逐步强化。根据以上数据分析之后得出结论， TNF-α可以调节心肌过负荷状态下的心脏细胞程序性死亡和修复，最终导致心脏重构和新功能紊乱。根据Bellahcene等人报道，他们研究团队的体内实验数据分析后得出，TNF-α在全心和离体培养的心肌细胞中均可以经由MKK3激活p38-MAPK，反之结论一样可证，经由刺激TNF-α可以人为诱导心脏毒性。

体内的多种细胞可以产生和分泌TNF-α，主要包含单核巨噬细胞和T淋巴细胞，于机体不同状态下相应的平滑肌细胞、成纤维细胞和脂肪细胞亦有不同程度地表达等。值得一提的是活跃的巨噬细胞是 TNF-α天然的主要来源。笔者主要研究心肌细胞指出，成熟心肌细胞特别是在应激情形时，也具有产生 TNF-α mRNA 并且翻译成相应蛋白质的效能。此外， TNF -α受体于心肌细胞也有表达。由此证明，心脏是其发挥生理、病理作用的靶器官同时也肩负着TNF-α加工厂管理这角色。通过大量文献报道显示：过度表达的TNF-α在其靶细胞—心肌细胞中于心脏疾病的发生、发展与转归扮演着不可替代的角色。加工厂进行TNF-α的生物合成，主要是首先装配一个约 25 KD非糖基化跨膜蛋白，然后经“质量监控员”蛋白酶剪裁编辑成若干个约 17 KD的成熟 TNF-α分子，“分泌型” TNF-α再于心肌细胞膜上脱落，并以51KD三聚体形式稳定持续的进入血液循环，其通过转录和转录后机制来严格调节。机体中TNF-αTNFR1/TNFR55有低亲和力和TNFR2/TNFR75高亲和力的两种受体。TNF-α通过细胞膜上的受体介导发挥许多生物学活性。现在已经有证据显示：人类心脏具有上述两种受体及相应亚型，它们在信号通路指导下揭示了TNF-α的负性变肌力机制剖析了其潜在性[2]。TNF-α是细胞因子瀑布式网络中的核心要素具有多种生物学活性。机体生理条件下TNF-α具有抗病毒、肿瘤、感染以及免疫调节的重要作用。但是机体病理损伤的时候，刺激过量的TNF-α生成，它可以作为炎症介质充当某些病理生理过程以严重及免疫变态损伤的媒介。综合以上国内外研究提示：糖尿病心肌病的发生和发展中TNF-α扮演了无法替代的角色。其具体的可能机制进过研究如下：①心肌细胞中存在的葡萄糖转运蛋白4（GLUT4） mRNA 和经过翻译后蛋白质的表达均可被TNF –α广泛抑制。TNF –α可以扰乱心肌细胞能量代谢，使葡萄糖利用率大幅度下降。与此同时脂肪酸和酮体粉墨登场是心肌能量的主要能源。但显然ATP对心肌的能量供应严重不足。此时，可引起如钠钾泵活性下调，钙离子于肌浆网中的被摄取率下降，等一系列病理变化，可使细胞内钙超载，抑制心肌的舒缩功能等。另外心肌能量代谢紊乱既干扰线粒体呼吸链的功能又影响钙离子的转运，导致细胞内钙超载，最终心功障碍。②对成熟的心肌细胞特别是心肌乳头肌细胞来说，TNF-α可以阻断它们的收缩能量，产生具有浓度依赖性质的的负性变力作用。早期效应过程中，TNF-α被国内外研究学者一致认为是由于鞘氨醇（TNFR1后鞘脂代谢产生）所介导。当鞘氨醇有效阻断肌浆网上的 Ryanodine受体的时候，胞内钙离子流动大幅减少，便显出负性肌变力作用。NO是TNF-α晚期效应的主要依赖要素，对钙离子肌丝的敏感性降低可以使心肌收缩障碍保持一个持续状态。③TNF-α于心肌重构亦实扮演了重要劫色，它可诱导原癌基因c-myc mRNA以及 c-fos mRNA 持續高表达，进而导致心肌细胞以及纤维母细胞一直处于高合成状况下，细胞分裂增殖旺盛，前者引起心肌间质胶原蛋白的沉着，心肌间质重构。后者过度表达收缩功能较差的胎儿型同工蛋白，这即是胶原纤维沉积和间质纤维化性心肌细胞的重构， TNF-α也能促进心肌细胞肥大和纤维母细胞的分裂增生，参与心肌细胞的调亡。可刺激心肌组织合成释放NO促发心肌细胞调亡。亦可以通过促使原癌基因持续高表达，加速细胞的程序性死亡。④TNF-α在机体中扮演炎症介质的角色，可使中性粒细胞和血管内皮细胞广泛大量的被刺激，积极参加到微循环障碍中去。多种黏附分子表达与日俱增，血管内皮受损严重，导致大部分中性粒细胞聚集成簇，凝血系统活跃，这一系列变化便于血清蛋白及糖蛋白样物质沉积，小栓子阻塞血管的情况悄然产生。凝血酶原亦可以被TNF-α直接刺激后达到活跃状态，拮抗阻滞抗凝蛋白C旁路及纤溶激活酶合成等作用，介导血管内膜大量增生等。刺激胶原产生和成纤维细胞增殖也是TNF-α另一个主要的作用。综上所述，这些反应最终结果都是促进小动脉基底膜增厚，使血管纤维化，最终导致冠脉血流储备（CFR）下降的糖尿病心肌病的微血管病。

结论：目前大量证据支持存在糖尿病心肌病，糖尿病患者更易发生心血管并发症及心力衰竭，且其患病率伴随肥胖的流行而增加。提示研发新的天然药物治疗方法具有重要意义。人们提出并研究了很多可能有关糖尿病心肌病的发的潜在机制，其中有些针对性措施已在临床前模型中被证实能改善糖尿病心肌病的病理特征。而TNF-α是否可以促进自体吞噬、microRNAs及表观遗传学等机制？仍有待进一步的研究。因此， TNF-α与糖尿病心肌病发病的基本机制尚需我们进一步阐明，并将其结果从临床前模型研究向人类试验转化。（作者单位：1.河北联合大学冀唐学院；2.河北联合大学公共卫生学院；3.河北联合大学基础医学院）

参考文献

[1]Cai L， Wang Y， Zhou G， et al. Attenuation by metallothionein of early cardiac cell death via suppression of mitochondrial oxidative stress results in a prevention of diabetic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2006， 48（8）：1688-1697.

[2]Sun M， Chen M， Dawood F， et al. Tumor necrosis factor-alpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state[J]. Circulation，2007，115（11）：1398-1407.

[3]Translated withpermission from： Diabetologia volumenumber： 57， Issue Number： 4，Year of publication： 2014CopyrightSpringer-Verlag Springer is a partof Springer Science +Business Media All Rights Reserved.