苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮治疗急性髓系白血病疗效观察分析＊

曾明月，郭鹏翔，王季石

（贵州省人民医院血液科，贵阳550002）

急性髓系白血病（AML）是由于造血干／祖细胞发生恶性变，失去进一步分化、成熟的能力，使细胞阻滞在不同的造血阶段，从而导致的一组异质性造血系统恶性肿瘤，其发病率随年龄增长逐渐上升，以成人多见［1］。AML以骨髓中白血病细胞恶性克隆为特征，快速增殖的白血病细胞抑制骨髓造血功能以致正常的红细胞、白细胞、血小板显著减少，如果不及时治疗，许多患者很快死于感染、出血等并发症。目前，治疗AML（非M3型）最好的方法是联合使用蒽环类药物和嘧啶碱类似物［2－5］。这些药物非选择性地抑制DNA及RNA合成，从而在他们发挥抗白血病效应的同时也会损伤正常细胞。随着分子学技术的提高，部分血液肿瘤分子学机制已被阐明，并开发出了分子靶向治疗药物应用于临床，如针对慢性粒细胞白血病BCR／ABL融合基因的伊马替尼。但针对AML的分子靶向药物尚未广泛应用于临床，所以化疗仍是治疗AML的主要方法。然而由于患者身体条件、经济能力等诸多因素，许多患者不能接受正规化疗。本研究对各种原因导致不能化疗的患者，使用价格低廉的苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮治疗，观察其对不同危险分层组的AML患者生存时间的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2010年6月至2013年6月本科收治的AML（非M3型）患者，所有患者均符合AML诊断标准［6］。共40例，其中试验组（苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮治疗）6例、对照组（化疗）28例、放弃治疗组（未接受任何治疗）6例。试验组入组标准：（1）经济条件差，不能接受化疗；（2）一般情况差或高龄，不允许联合化疗；（3）不愿接受联合化疗；（4）复发患者，拒绝其他治疗。每个病例结合细胞形态学、免疫学、遗传学、分子生物学及不良预后因素［7］将患者分为低危组、中危组、高危组。本试验通过医院伦理委员会的审查，所有病例在治疗前均签署知情同意书并留联系方式以便随访。试验组患者至少治疗4周；对照组患者按照2009版AML中国诊疗指南在取得缓解后采取巩固化疗；放弃治疗组患者自愿不接受任何治疗。所有病例都随访至患者死亡或试验终止为止。根据国家癌症研究所常见的毒性标准（NCICTC）评估不良反应。

1.2 方法

1.2.1 试验组用药方案 试验组均为自动出院患者，该组患者接受苯扎贝特（200mg每天2次或400mg每天1次，德国宝灵曼中国有限公司，每片200mg）联合醋酸甲羟孕酮（250 mg每天2次或500mg每天1次，法玛西亚普强中国有限公司，每片500mg），维生素A 2 000～4 000U每天1次、维生素D 200～400U每天1次。所有病例均服用治疗药物大于4周，每周监测血常规。

1.2.2 对照组用药方案 对照组病例均为住院患者，在白细胞高时先接受羟基脲降细胞治疗，必要时配合成分输注红细胞、血小板及抗感染治疗。采用DA（柔红霉素、阿糖胞苷）；HAD（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、柔红霉素）；TA（吡柔比星、阿糖胞苷）；FLAG（氟达拉滨 、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）；HA（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷）；CAG（阿柔比星、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）。

1.2.3 随访 电话随访和门诊随访，共随访39个月。

1.3 统计学处理 使用SPSS16.0软件进行统计分析。生存时间应用Kaplan－Meier计算并用对数秩和检验比较，检验水准α＝0.05，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 试验组治疗结果 试验组患者的中位年龄为38岁，中位生存时间为15周。其中，1例患者接受治疗7周，治疗期间白细胞及血红蛋白较治疗前无明显变化，血小板进行性下降，最终因血小板降低致颅内出血死亡。1例患者接受治疗10周，在第2周中性粒细胞及血小板轻度上升，血红蛋白上升不明显，在第10周因严重肺部感染致病情恶化死亡。1例患者接受治疗15周，治疗期间白细胞、血红蛋白、血小板升高，在第14周病情逐渐恶化，最终严重衰竭死亡。1例患者接受治疗16周，在第3周中性粒细胞及血红蛋白升高，未见明显血小板升高，在第15周病情恶化，死于颅内出血。其余2例患者接受治疗18周，在治疗第2周血红蛋白及血小板升高，白细胞无明显变化，分别于17、18周病情加重，死于严重肺部感染。试验组在治疗期间，4例在治疗后2～3周均有不同程度的血象改善，1例无明显改变，1例血小板进行性下降，而白细胞、血红蛋白较治疗前无明显变化。所有病例均未出现不良反应。此外，试验组内无低危组病例，高危组与中危组的生存时间无明显差别，见表1。

2.2 对照组治疗结果 该组患者的中位年龄为41岁，中位生存时间为24周。其中7例患者仍存活，定期返院化疗，见表2。

2.3 放弃治疗组一般资料及结果 放弃治疗组均为自动出院患者，自愿不接受任何治疗，该组患者的中位年龄为50岁，中位生存时间为8周，死亡原因为严重感染或出血，见表3。

表1 试验组

表2 对照组

2.4 3组生存曲线分析结果 见图1。

表3 放弃治疗组

图1 3组生存曲线分析结果

3 讨 论

苯扎贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR－α）的合成配体。PPAR具有多种生物效应，可促进脂肪细胞分化和脂肪生成，增强机体对胰岛素的敏感性，调节体内糖平衡，抑制炎症因子生成及炎性反应，影响肿瘤生长，对心血管产生保护效应［8－10］。醋酸甲羟孕酮为黄体酮衍生物，研究证明甲羟孕酮大剂量使用具有抗癌作用，其作用机制与抑制雌激素作用有关。目前，甲羟孕酮片剂广泛应用于激素敏感性恶性肿瘤的辅助治疗及姑息治疗，可使乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌和卵巢癌等癌症症状得到有效缓解［11－12］。近年来有关文献报道，苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮能有效延长AML患者的生存时间［4］。在体外试验中，观察到苯扎贝特与醋酸甲羟孕酮、维生素A与维生素D均能诱导AML细胞分化，将其联合使用通过药物相互间的互补效应则效果更佳，而对正常的髓系祖细胞几乎没有影响［5］。Murray等［4］使用苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮，配合人体每天基本需要量的维生素A及维生素D治疗老年及复发的AML，使他们的生存时间延长到平均5个月，且无明显不良反应。如果这些患者不接受治疗，预计生存时间平均在2个月内。所以，在本研究中试验组病例也加用人体每天基本需要量的维生素A及维生素D。本试验将AML（非M3型）患者分为试验组、对照组、放弃治疗组，结果显示对照组患者的中位生存时间最长，其次为试验组，再次为放弃治疗组。这说明苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮的治疗或能延长AML患者的生存时间。该研究同时显示了苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮治疗AML（非M3型）无明显不良反应，患者耐受性、依从性较好。临床上有很多患者因各种原因（如经济条件差，不能接受化疗；一般情况差或高龄，不允许联合化疗；不愿接受联合化疗；复发患者，拒绝其他治疗）不能化疗时，可以选择该种治疗方法。

本研究结果与Murray等［4］的报道相符。但由于本试验只有一个研究中心且病例数较少，所以还需要更多研究中心收集病例进行大样本的临床试验，进一步观察苯扎贝特联合醋酸甲羟孕酮治疗AML（非M3型）的临床效果及不良反应。

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