SP－A在手足口病危重症急性肺损伤早期诊断中的价值＊

刘秀国，邵 勤，白雪燕，孙瑞雪，刘 鹏

（河北医科大学附属邢台市人民医院：1.儿科；2.重症医学科，河北邢台054001）

手足口病近年来在我国多个地区出现爆发、流行，严重威胁着我国儿童的生命健康，病死率高，主要死于神经源性肺水肿（neurogenic pulmonary edema，NPE）等急性肺损伤（acute lung injury，ALI），救治的关键是在ALI的早期给予准确的判断并及时给予机械通气等有效治疗。目前国内外对ALI早期判断缺乏特异性诊断标准，主要参考指标为急性起病，呼吸频数或呼吸窘迫；低氧血症，氧合指数（PaO2／FiO2）≤300mm Hg；胸片显示双肺浸润影；具有发病高危因素；临床除外心源性因素［1］，但手足口病危重症NPE的ALI发生往往呈爆发性进展，等出现典型临床表现如严重低氧血症和双肺典型浸润影时，往往已错过了最佳治疗时机，降低了救治的成功率［2］。因此，寻找一种准确、有效、易于操作的判断评估指标是近代研究的重点。血清肺表面活性蛋白 A（surfactant protein－A，SP－A）作为肺损伤的标志物［3］，近年来受到大家广泛关注，本研究通过检测手足口病重症患者血清SP－A水平变化，来评估其对手足口病危重症ALI早期判断的临床指导价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年8月至2011年12月本院儿科收治的手足口病患儿60例，并均进行了病原学检查，证实为肠道病毒71（EV71型）感染，均符合卫生部手足口病诊疗指南（2010年版）［4］中的手足口病诊断标准和临床分类，把符合普通病例表现的归为普通组，共20例，其中男11例，女9例，平均年龄2岁；把符合重型表现的病例归为重症组，共28例，其中男15例，女13例，平均年龄1.9岁；把符合危重型表现的病例归为危重症组，共12例（死亡4例），其中男7例，女5例，平均年龄2岁。危重组中12例均在诊断后24h内给予机械通气治疗，根据ALI诊断标准，把其中3例（全部存活）PaO2／FiO2＞300mm Hg，无低氧血症，胸片无浸润影，归为无肺损伤组；另外9例（死亡4例）PaO2／FiO2≤300mm Hg，有低氧血症，胸片有浸润影，归为肺损伤组（PaO2／FiO2与呼气末正压通气水平无关）。同时选取门诊体检健康儿童15例作为对照组，其中男8例，女7例，平均年龄1.8岁，各组年龄、性别等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 入院诊断明确后，分别于诊断后24、72h采取外周静脉血2mL，在室温自行凝固后，4 000r／min离心5 min，取上清液直接置于－20℃冰箱保存以备检测。

1.2.2 标本检测 采用ELISA法定量检测患儿血清SP－A水平。试剂盒由武汉西域科技有限公司提供，由专人按操作说明进行检测。

1.3 统计学处理 采用SPSS11.0统计软件进行分析，计量资料以表示，组间比较用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 24、72h血清SP－A水平与手足口病严重程度的关系普通组、重症组24、72h血清SP－A水平分别与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；普通组、重症组中24、72h血清SP－A水平同时间点组内比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；危重症组24h血清SP－A水平明显升高，而72h明显下降，并分别与普通组、重症组及对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 手足口病组24、72h与对照组血清SP－A水平比较s，mg／L）

表1 手足口病组24、72h与对照组血清SP－A水平比较s，mg／L）

－：表示此项无数据。

组别24h n SP－A 72h n SP－A手足口病组普通组 20 23.22±2.46 20 19.53±2.46重症组 28 21.12±1.32 28 25.41±3.12危重症组 12 78.02±8.46 8 10.29±2.21对照组15 20.14±1.46 － －

2.2 危重组中24h血清SP－A水平与PaO2／FiO2关系比较无肺损伤组血清SP－A水平与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而肺损伤组血清SP－A水平与无肺损伤组和对照组比较有明显升高（P＜0.05），见表2。

表2 危重组中24h在不同PaO2／FiO2条件下血清SP－A水平比较

3 讨 论

手足口病是由多种肠道病毒感染引起的急性传染病，可伴有神经系统损害，包括脑干脑炎、脑炎、脑脊髓脑炎等，大部分经治疗预后良好或留有后遗症。但如果患儿存在高危因素［2］，炎性反应过程可能会进一步加重，甚至出现炎性反应失控，转为危重症。在这一过程中，肺是较易受损的器官，肺组织为应答这一急性脑组织损伤而出现代偿性抗炎性反应，从而达到防止和减轻全身炎性反应所引起的肺组织损伤，如果代偿性抗炎性反应过度，即抗炎症介质由保护性作用转变为损伤性作用，使炎症过程失控，机体免疫功能严重抑制，最终引起肺毛细血管损伤，使其通透性增加，肺泡上皮受损，表面活性物减少或消失，导致 NPE等 ALI［5］。由此可见，肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）在ALI的发生、发展过程中发挥着十分重要的作用。而且一旦出现NPE等ALI，病情往往呈爆发性进展，如果没有尽早采取机械通气等救治，患者会很快进入交感亢进肺心损害期，甚至交感衰竭休克期，导致病死率增加［6］。目前，判定手足口病危重症是否采取机械通气的条件为：（1）呼吸节律的改变，呼吸频率大于40次／分钟或小于20次／分钟，并有缺氧表现；（2）血氧饱和度低于90%，经吸氧不能改善；（3）双肺出现湿罗音或罗音呈进行性增加，出现粉红色泡沫样痰；（4）动脉血气分析符合呼吸衰竭标准；（5）胸片片状阴影在短期内呈进行性加重。但目前发现动脉血气分析在手足口病重症病例判断是否应用机械通气方面无明显指导意义［6］；而且在发生NPE的早期胸部X线片可无明显异常或仅有双肺纹理增粗模糊、斑片影，缺乏特异性［2］。所以这两项条件对手足口病危重症ALI的早期判断有一定的局限性，给临床医师判断患儿早期是否需要机械通气带来了一定的困难。

肺表面活性蛋白（SP）是一类特异性综合蛋白，由肺泡Ⅱ型上皮细胞（AEC－Ⅱ）合成、分泌，是PS的重要组成部分，SP约占PS总量的10%，其中SP－A的含量最丰富，约占SP总量的50%，有维持肺内稳态、参与局部防御、调节肺部免疫和炎性反应的作用，具有肺特异性，可用来评价肺气血屏障的完整性［7］。健康人因肺泡－毛细血管屏障完好无损，可以阻止SP－A进入血液循环，血清中只能检测到少量SP－A。而手足口病危重症在发生ALI时，由于全身炎性反应过重或失控，产生大量致炎因子，包括 TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8等大量炎症介质，这些炎症介质刺激AEC－Ⅱ，致使AEC－Ⅱ分裂增殖，SP－A合成增多，其合成速率大于其消耗速率，使肺组织SP－A含量维持在高水平，以增强肺局部免疫能力［8］，同时某些致炎因子又可直接损伤血管内皮，使血管通透性升高，从而使肺组织SP－A渗出到血液中，血清SP－A含量增加，此为机体的代偿功能所致。

本文通过对手足口病血清SP－A的检测，发现普通组和重症组治疗前后比较，并分别与对照组比较差异均无统计学意义（P＞0.05），考虑可能在普通组及重症组，机体炎性反应过程偏轻，AEC－Ⅱ合成SP－A没有增多，或有少量SP－A代偿性合成增多，但肺泡－毛细血管屏障功能相对完整，SP－A漏出到血液中的量非常少，使血清SP－A水平改变不明显。危重症组，在起病24h时，由于机体炎性反应过程重或失控，产生了大量的炎症介质，激发了SP－A的上述合成过程，并大量漏出到血液中，使血清SP－A水平明显升高，而血清SP－A水平和肺损伤的程度呈正相关，血清SP－A水平越高，预后越差［9］。但随着病情进展，一方面有些AEC－Ⅱ内的SP－A已排空，而且AEC－Ⅱ超微结构也出现了进一步损害、破坏和裂解，使SP－A合成大量减少；另一方面，炎性反应过程中，血管内炎性细胞和多形核白细胞大量聚集、迁移并释放大量弹性蛋白酶，炎性细胞代谢产物以及大量漏出的血浆蛋白均可降解SP－A，使其水平进一步减少［8］。而且SP－A在发挥其维持肺内稳态，参与局部防御、调节肺部免疫和炎性反应的过程中也被大量消耗，使SP－A合成速率小于消耗速率，其水平迅速下降，进入失代偿期，至72h时降至正常水平以下。SP－A水平变化的时间依赖性与舒林华等［8］报道的相类似。此外，SP－A的损害导致肺顺应性下降，肺萎缩，又促进NPE等ALI的病理过程的发生、发展，形成恶性循环［10］。因此，血清SP－A水平在一定程度上反映了肺组织的损伤程度和损伤所处的阶段，为临床在手足口病危重症ALI早期给予机械通气提供了依据。

PaO2／FiO2是体现肺通气和换气功能的一个简单而实用的指标，能较好地反映机体吸氧条件下的缺氧状况，可以反映肺部的损伤程度，目前普遍认为该指标的高低与肺部病变的严重程度高度相关［11］。本研究12例危重患者，其中无肺损伤组3例，其24h血清SP－A水平与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05），全部存活；肺损伤组9例，24h血清SP－A水平远远高于无肺损伤组和对照组，死亡风险增加，9例中死亡4例。可以认为血清SP－A水平与ALI严重程度相关，血清SP－A水平升高，往往提示预后不良，甚至死亡。

有研究发现，滴入外源性的PS可以显著减少ALI和急性呼吸窘迫综合征的病死率［12］。因此，本研究也为未来临床在手足口病危重症ALI早期，通过增加外源性含SP－A的表面活性物质来阻止手足口病危重症ALI的进一步发展，提供了理论依据，但该疗法有待进一步研究。通过监测急性呼吸窘迫综合征患者疗程中SP－A水平变化，发现SP－A水平变化较胸片改变更早［13］，提示其对ALI的早期判断较胸片更有临床指导价值。

综上所述，血清SP－A检测可作为手足口病危重症ALI早期判断的一项有价值的实验指标，可以指导临床尽早采取机械通气，增加抢救成功率，降低病死率。而且血清SP－A检查操作简单易行，无创伤性，结果具有特异性，临床应用价值高，值得推广。

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