药用动物资源研究开发及可持续利用

张辉，孙佳明，林喆，王淑敏，姜大成，李宜平

(长春中医药大学，吉林 长春 130117)

药用动物资源研究开发及可持续利用

张辉*，孙佳明，林喆，王淑敏，姜大成，李宜平

(长春中医药大学，吉林 长春 130117)

概括论述了我国药用动物资源迫切需要解决的问题、政府应采取的对策、2010年版《中国药典》资源应用开发现状、药用动物学学科建设与发展、动物药研究新技术发展趋势、对中国动物药事业发展的建议等，力图阐明药用动物资源应用开发及可持续利用的关系，促进药用动物学科的发展。

药用动物学；资源应用开发；发展趋势

我国现有药用动物11门、33纲、141目、414科、879属、1 581种，其中陆栖动物329科、720属、1 295种，海洋动物85科、141属、275种。脊椎动物占较多数，包含了约62%的药用品种；无脊椎动物共有10门、199科、362属、606种。1981年中国正式加入《濒危野生动植物种国际贸易公约》，一些常用动物药受到限制，主要为哺乳类动物药，如穿山甲、熊胆、麝香、羚羊角、鳖甲、龙涎香、灵猫香、海狗肾、一角鲸等，因此，对这些常用动物药的人工养殖和替代品的寻找变得非常迫切。另外，我们应该将注意力转向其他类动物药，如虫类动物药，其资源十分丰富，疗效确切，应该是今后深入研究开发的重点。

1 我国药用野生动物资源现状与对策

1.1 我国药用野生动物资源现状

与全球生物多样性所面临的普遍威胁相似，我国多数药用野生动物资源面临日益减少的态势，如黑熊、马鹿、林麝、灵猫、中国林蛙、蛤蚧、大鲵、玳瑁等40个物种的资源显著减少，这直接对市场上30种动物药材的供应产生影响；黑长臂猿、原麝、海南坡鹿等近20种动物因野生资源稀少，已经无法提供商品或只能提供少量商品；高鼻羚羊、印度犀、野马和厦门文昌鱼等4种野生动物资源几近绝迹，其中以麝香、穿山甲等最为典型。

我国药用野生动物资源日益减少的原因，一是药材用量过大，如保护动物羚羊角年平均用量近800 kg；二是昂贵的价格利益驱使，天然麝香价格每千克20万元人民币左右；三是广泛应用品种养殖严重不足(见表1)；四是动物药材的经营存在不法现象，医药、卫生、工商、公安、物价和税务部门之间的协调也是执法过程中迫切需要解决的问题。

解决药用动物资源问题，首先要大力开展药用动物人工驯养；二是结合动物药有效成分的研究，努力寻找珍稀动物类似品或代用品，如人工培植牛黄，熊胆汁，人工提取蜂毒，人工麝香、牛黄、蟾酥等；三是以生物多样性为基础的同种属或亲缘关系相近种属的生物之间的相互替代，如使用水牛角代替犀牛角，山羊角代替羚羊角，狗骨代替虎骨，灵猫香代替麝香等[1]。

1.2 药用动物资源迫切需要解决的问题

野生变家养及引种驯化是动物药规范化生产的基础，没有养殖的保护动物有Ⅱ类保护穿山甲、Ⅰ类保护豹、Ⅰ类保护鼻羚羊。只有加强对药用动物资源变野生为家养以及引入的外来品种如何达到优质丰产方面的研究，才能真正实现定向培育药用动物的新种类、新品种，更有效地开发药用动物资源，缓解动物类中药的紧缺问题。

养殖取得新进展的动物药材有刺猬皮(山东、辽宁、江苏、安徽)、蟾酥(吉林、辽宁、浙江、四川、山东、江苏)、蝉蜕(山东、河南、河北)、牡蛎(辽宁、福建、山东、广东、广西)、海螵蛸(山东、江苏、浙江)、乌梢蛇(广东、湖北、湖南)，见表1。

1.3 药用动物资源可持续利用的养殖模式

优良品种选育是动物药规范化生产的核心，养殖地选择及仿野生基地建设是动物药规范化生产的必要条件，病虫害防治技术是动物药规范化养殖的重要保障，质量稳定可控是动物药规范化养殖追求的目标。

目前麋鹿原生态养殖模式、贝类海洋药用动物仿生态箱养模式、中国林蛙半生态养殖模式、梅花鹿圈(juan)养养殖模式、蛇类圈(quan)养养殖模式、美洲大蠊工厂化养殖模式、猪鸡发酵床养殖模式为药用动物生态养殖提供了实践经验。

1.4 政府应采取的对策

《濒临绝种野生动植物国际贸易公约》(Convention on International Trade in Endangered Species of Wild Fauna and Flora)第七条“豁免及与贸易有关的其他专门规定”：(四)附录一所列的某一动物物种的标本，系为了商业目的而由人工饲养繁殖的，或附录一所列的某一植物物种的标本，系为了商业目的，而由人工培植的，均应视为附录二内所列的物种标本。(五)当出口国管理机构确认，某一动物物种的任一标本是由人工饲养繁殖的，或某一植物物种的标本是由人工培植的，或确认它们是此类动物或植物的一部分，或是它们的衍生物，该管理机构出具的关于上述情况的证明书可以代替按第三条、第四条或第五条的各项规定所要求的许可证或证明书。

据此，政府可组织相关专家深入调研、充分论证，对已经养殖成功的Ⅰ类保护动物虎、麝、梅花鹿，Ⅱ类保护动物穿山甲、熊、金钱白花蛇、蕲蛇、乌梢蛇、蟾蜍、蛤蚧降为下一级目录，形成应用准入权，以满足中医药保证人类健康的需要。

2 药用动物资源与开发利用现状

《中国药典》2010年版收载中药制剂1 071种，其中含动物药的制剂达到了344种，新增179种，占中成药32.1%。详见《中国药典》2010年版动物药在中成药中应用频度及资源状态，见表1。

表1 《中国药典》2010年版收载的动物药材资源与中成药利用统计

续表1

续表1

注：(1)被使用频次分为4个等级，0表示不用，1表示少常用，2表示较常用，3表示用量大； (2)生态等级分为3个等级，+表示生态适应广，++表示适应面较窄，+++则表示仅适生于特殊环境； (3)野生量分为4级，-表示无野生，+表示量少，++表示量中等，+++表示量较多； (4)养殖量分为4级，-表示无，+表示量少，++表示量中等，+++表示量较多； (5)资源总量指目前可利用的野生和养殖资源量的总和，-表示缺乏，△表示可供持续利用，☆表示资源富足有余

3 药用动物学学科建设与发展

3.1 药用动物学平台建设

中国药学会中药和天然药物专业委员会动物药专业组在长春召开的第八届全国动物药学术研讨会，总结归纳了药用动物学建设领域的主要成就。长春中医药大学药用动物学重点学科、药用动物可持续利用重点研究室、中药动物药三级实验室3个国家级中药动物药科学技术研究平台通过国家中医药管理局验收，形成药用动物资源普查与资源保护现代技术模式研究、中药动物药现代生物技术应用与开发工程技术研究2个稳定的研究方向，药用动物资源调查整理共性关键技术、动物药资源GAP养殖驯化与种质选育共性关键技术、中药动物药药材加工炮制共性关键技术、中药动物药DNA分析鉴定与质量评价共性关键技术、中药动物药酶工程与应用开发共性关键技术、中药动物药有效成分合成共性关键技术6个关键技术。

3.2 药用动物学主要科研项目

分别于2004年获得国家科技部中医药行业重大示范项目“我国名贵珍稀动物药的基础研究”200万元经费，国家科技部中医药行业科研专项“名贵珍稀动物药及混伪品鉴定技术及规范应用研究”800万元经费。参加单位先后有长春中医药大学、江苏省中医药研究院、黑龙江中医药大学、黑龙江黑宝药业股份有限公司、北京中医药大学、浙江中医药大学。基于肽键热震荡理论对动物药材加工炮制前后活性作用对比研究等一批项目获得国际自然科学基金的支持。

3.3 药用动物学主要科研成果

2007年中药动物药资源信息库已建设成功；2009年美洲大蠊GAP基地建设通过国家食品药品监督管理局的认证；2012年完成了国家科技部中药材种子种苗种植(养殖)标准平台——鹿茸精子库的建设；2014年通过国家第四次中药资源普查，建立了梅花鹿动态监测基地。李春义等[2]探明了鹿茸的发生与再生，探索了干细胞及相关因子在鹿茸再生中的作用。段金廒等[3]以麋鹿角、麋鹿茸等角类药用部位的科学合理利用为目的，研究制定了符合国家法定标准的麋鹿各药用部位加工药材的生产技术体系与质量标准体系，以及独具特色的系列健康产品，应用二维电泳技术、线性回归的药效评价方法对角类的潜在活性成分进行研究。张辉等[4]应用细胞生物色谱法和液质指纹图谱技术等中药谱效学系列技术对动物药的活性成分进行分析，新增了动物类药材有效成分快速筛选的方法，应用可控酶解在蛇类蛋白中制备生物活性肽及质谱结构研究技术方面不断取得新的突破。康廷国[7]等从动物类药材残留毛的显微特征入手，将显微摄影技术与计算机图像处理技术相结合，从而获得数字化图像特征，以适于计算机编程需要及对含残留毛的动物类药材进行鉴定研究。

3.4 药用动物学主要著作

邓明鲁主编的《中国动物药资源》2007年由中国中医药出版社出版；万德光主编的全国普通高等教育中医药类精编教材《药用动物学》2009年由科学出版社出版；陈士林主编的《中药DNA条形码分子鉴定》2012年由人民卫生出版社出版；李军德、黄璐琦、曲晓波主编的《中国药用动物志》2013年由福建科学技术出版社再版。

3.5 药用动物学主要奖项

陈士林的“基于ITS2为主体的中草药DNA条形码鉴定方法体系及药材鉴定数据库”获得国家科技进步二等奖；段金廒的“中药资源化学研究体系建立及其应用”获得国家科技进步二等奖；黄璐琦的“珍稀濒危常用中药资源五种保护模式的研究”荣获国家科技进步二等奖； 隋殿军的“蜂胶有效物质评价关键技术及抗心肌缺血机理的应用与开发研究”获吉林省科技进步一等奖；张辉的“长白山道地药材化学成分分离鉴定”、赵雨的“中药生物大分子研究关键技术及产品开发”分获吉林省科技进步二等奖。

4 药用动物学研究发展趋势

4.1 生物发酵获得药用动物有效成分

崔莉等[5]为提高重组水蛭素Ⅲ工程菌的产水蛭素量，采用正交试验法确定了较佳培养基组分，优化了摇瓶发酵工艺和发酵条件，工程菌摇瓶水蛭素产量稳定在2 000 ATU·mL-1左右，30 L发酵罐批式发酵水蛭素产量达到4 000 ATU·mL-1，补料—批式发酵水蛭素产量达到8 000 ATU·mL-1，通过优化发酵工艺和发酵条件提高了水蛭素的产量。利用微生物生长代谢生产动物药活性成分，具有增加工业生产产量、提高效率、节约资源等特点。

4.2 毛细管电泳鉴定动物药药材

李峰等[6]运用Agilent 3D毛细管电泳仪对10批不同地区产的地龙、土鳖虫、僵蚕、蜈蚣、蛤蚧、蕲蛇、乌梢蛇药材商品进行了鉴定，建立了7种动物药材商品的毛细管电泳指纹图谱。

4.3 高级生物显微镜系统观察残留毛鉴定动物药药材

康廷国等[7]运用OLYNPIUS-BX50高级生物显微镜系统、WIN-MEASURE显微测量软件确认了不同种类的动物药材所含残留毛大多具有明确的显微特征差异，且具有生物学稳定的特性。通过对所含残留毛的显微鉴别来研究和鉴定动物类药材是科学的、可行的，这种鉴别方法对含残留毛的动物药材的鉴别具有很好的应用价值。

4.4 亲水色谱-电喷雾飞行时间质谱鉴定海洋动物核苷类成分

赵恒强等[8]探讨了核苷类化合物指纹图谱用于不同海洋动物药真伪鉴别的可行性，为贵重动物药的鉴别提供了一种新方法，采用亲水色谱-电喷雾飞行时间质谱(HILIC-ESI-TOF/MS) 对不同海洋动物药中的16种核苷类化合物进行分析，构建了其特征指纹图谱，结合相似度分析和聚类分析可实现对不同海洋动物药的正确区分，说明核苷类化合物指纹图谱有望成为动物药鉴别的新方法。

4.5 X射线衍射Fourier指纹图谱鉴定

吕扬等[9]采用粉末X射线衍射Fourier指纹图谱鉴定法对3个马鹿茸和1个花鹿茸中药材进行分析鉴定，获得了马鹿茸的对照X射线衍射Fourier指纹图谱及特征标记峰值。

4.6 液质联用多肽识别技术和数据处理软件对蛋白质酶解后的胶类鉴定与合成

林瑞超等[10]分别采用液质联用多肽识别技术和数据处理软件对蛋白质酶解后的胶类样品(主含多肽混合物)进行分析处理，寻找并发现各胶类样品的特征肽段，同时借用近年来蛋白质及多肽序列研究的技术方法和成果，从分子层次研究各胶类药材的主体组分性质及具有专属性鉴别意义的特征多肽成分，从而建立基于胶原蛋白序列差异的胶类药材真伪鉴别方法，以期从根本上为胶类药材的质量控制和评价提供技术依据。

4.7 基于COI序列对动物药DNA条形码的鉴定技术

陈士林等[11]引入DNA条形码鉴定新技术，对《中国药典》中45个动物药的51种原动物获得了鉴定结果，为利用COI条形码准确鉴定《中国药典》中动物药品种提供了分子依据，进而建立了中国动物药DNA条形码数据库。DNA是生物群体细胞中的遗传物质，具有遗传稳定性，代表了该种群的基本遗传特征。对其标记，制定出正品的标准DNA条形码，为鉴别不同类别中药提供了方便快捷的方法。

4.8 基于蛋白质组学、肽组学的中药动物药活性组分的研究

靳艳等[12]以动物毒素为例，论述了蛋白质组学、肽组学技术是快速发展的大规模表征蛋白质、肽的技术。借助蛋白质组学、肽组学快速、高效的特点，将蛋白质组学、肽组学技术应用于动物药中蛋白质和肽类活性组分的研究是动物药新的研究方向。

4.9 基于热动力学表征的角甲类动物药的生物效应差异

赵艳玲等[13]采用冷热板示差法和微量量热法表征角甲类动物药的生物热活性，研究结果表明鹿茸、鹿角、羚羊角、山羊角、穿山甲对小鼠温度趋向性行为的干预作用存在明显的差异。鹿茸与鹿角能明显增加正常小鼠与体质模型小鼠的自主活动，能上调“体虚”体质模型小鼠的高温趋向性，改善小鼠的“虚寒证”症状，从一个侧面体现“温热药”的作用特点；而羚羊角、山羊角、穿山甲的作用趋势则正好相反，体现了“寒凉药”的作用特点。此结果与传统中医药对其寒热药性的认识相吻合。

4.10 药用动物有效成分化学合成

麝香酮即3-甲基环十五酮是天然麝香中最具生理活性的组分，其合成方法有环十五烷酮的甲基化法、环酮扩环法、闭环法，其中闭环法最可行。

牛黄胆红素是人工合成牛黄的主要成分之一，有半合成法制备胆红素、全合成法制备胆红素方法。

牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是熊胆汁的有效成分，治疗胆结石及肝病具有明显的疗效。其化学合成方法有混合酸酐法、酰氯法、缩合酰胺键法、活性硫酯中间体法、氧化法。

斑蝥素(cantharidin)是我国民间治疗恶性肿瘤药物——斑蝥的主要有效成分，其合成方法有Stork合成法 、Schenk合成法 、 Dauben合成法。

胰岛素是由胰岛β细胞受内源性或外源性物质，如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。第一代产品是1921年从牛的胰腺中分离出的胰岛素；第二代产品是1979—1981年基因重组人胰岛素；第三代产品是20世纪90年代末对人的胰岛素基因进行改造，获得的合成速效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物。胰岛素类似物具有起效更快、作用更持久、副作用小等优势。

5 对中国动物药事业发展的建议

我们应进一步提高科技创新能力，坚持走中国特色自主创新道路，增强实施创新驱动发展战略的信心和决心，创新科研思路，创新动物药研发模式，未来发展好中药动物药事业。

进一步加强中国药学会中药和天然药物专业委员会动物药专业组的组织建设，使其成为大专院校、科研院所、养殖基地、制药企业等各行业的引领核心，使其在动物药资源保护、科学研究、开发利用等领域发挥中坚力量。

加强创新驱动发展战略顶层设计，从更高层次谋划中药动物药事业的长远发展，深化中药动物药三级资源理论体系的研究与实践，使其真正为中医药教育人才培养、中医药特色研究室建设、科研管理部门指导提供重要的科学理论支撑。

按照建立技术创新市场导向机制的要求，加强国家级中药动物药科学技术研究平台的建设，使其成为动物药现代化研究技术的孵化基地，形成向企业推广的核心能力，带动动物药产业全新发展。

加强中药动物药本草学、资源学、养殖学、鉴定学、化学、药理学等方面的基础研究和分子生物学、网络药理学、生物信息学等战略高技术的前瞻部署，着力增强原始创新能力，有力地推进动物药事业的发展。

扩大科技开放合作，以全球视野谋划和推动科技创新。加强与国际野生生物保护学会(WSC)的合作，提高人们对保护野生濒危动物的认识，了解野生动物利用与保护之间的关系，为寻找解决野生濒危动物的保护办法出谋献策。

本着友谊、交流、发展的精神，广泛深入地交流动物药研究与开发的新成果，从而促进动物药的研究向更高层次迈进。

资源是拉动内需的坚实基础，拉动内需是资源有效利用的保证，二者的有机结合是可持续利用的根本。

[1] 陈建华，李智，周秀佳.生药资源开发与可持续发展[J].上海中医药杂志，2001，(7)：44-46.

[2] 鲍加荣，李春义，邢秀梅，等.鹿茸再生及干细胞研究进展[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12(51)：10163-10166.

[3] 彭蕴茹，钱大玮，段金廒，等.糜鹿角不同部位对于甲亢阴虚症大鼠的作用及其机制初探[J].中药材，2011，34(4):509-510.

[4] 牛晓晖，张海莲，孙佳明，等.脾细胞生物色谱法和液质联用分析鹿茸-山药药对的补虚活性成分[J].吉林中医药，2013，33(9)：920-921.

[5] 崔莉，谭树华，吴梧桐.重组水蛭素Ⅲ的工程菌的培养及高密度发酵[J].药物生物技术，2004，11(1)：22-24.

[6] 王成芳，李峰.动物药材商品高效毛细管电泳指纹图谱的研究(I)[D].沈阳：辽宁中医药大学，2010.

[7] 苑冬敏，康廷国.动物药残留毛的显微鉴定研究(Ⅱ)[D].沈阳：辽宁中医药大学，2004.

[8] 赵恒强，陈军辉，史倩，等.基于核苷类化合物HILIC-ESI-TOF/MS分析的海洋动物药指纹图谱方法[J].高等学校化学学报，2012，33(1)：44-48.

[9] 张丽，王树春，吴云山，等.马鹿茸的X射线衍射Fourier指纹图谱鉴定[J].中成药，2005，27(5)：577-580.

[10] 程显隆，林瑞超.胶类药材质量控制关键技术研究[D].北京：北京中医药大学，2014.

[11] 张辉，姚辉，崔丽娜，等.基于COI条形码序列的《中国药典》动物药材鉴定研究[J].世界科学技术—中医药现代化，2013，15(3)：371-380.

[12] 靳艳，刘晓艳，邹汉法.基于蛋白质组学、肽组学的中药动物药活性组分的研究[J].世界科学技术—中医药现代化，2011，13(1)：162-166.

[13] 邢小燕，赵艳玲.基于热动力学表征的角甲类动物药的生物效应差异[D].成都：成都中医药大学，2011.

ResearchDevelopmentandSustainableUseofMedicinalAnimalResources

ZHANG Hui*，SUNJiaming，LINZhe，WANGShumin，JiangDacheng，LiYiping

(ChangchunUniversityofTraditionalChineseMedicine，Changchun130117，China)

This work queried 814 pieces literature, discussed the overview of the urgent problems of medicinal animal resources, and countermeasures the government should take, the application development status of “Chinese Pharmacopoeia” 2010 edition resource, construction and development of medicinal disciplines zoology, the trends of animal drug research and the advice for the development of Chinese animal drugs, etc. This work tries to clarify the relationship between the application and development of medicinal animal resources and its sustainable use, organically promoting the development of medicinal animals.

Medicinal zoology；Resources application and development；Development trend

2014-09-01)

*

张辉，教授，研究方向：中药化学成分与应用开发；E-mail：zhanghui_8080@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.09.003