microRNAs在糖尿病脑梗死发病中的作用

杨婕+耿赟+陶丽+沈俊逸+方邦江

摘 要 糖尿病脑梗死是糖尿病常见的血管合并症，发病率和死亡率高。微小RNAs在糖尿病及其血管等并发症中的发生、发展过程中具有重要作用。本文综述了近几年与微小RNAs在糖尿病脑梗死发病中的作用机制相关的文献报道。

关键词糖尿病脑梗死微小RNAs

中图分类号：R587.2; R743.33文献标识码：A文章编号：1006-1533(2014)13-0047-03

The role of microRNAs in the pathogenesis of diabetic cerebral infarction*

YANG Jie**, GENG Yun, TAO Li，SHEN Junyi，FANG Bangjiang***

(Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)

ABSTRACT Diabetic cerebral infarction is a common vascular complication of diabetes mellitus with high incidence and mortality. MicroRNAs play an important role in the occurrence and process of diabetes and its vascular complications. The relevant literatures on the mechanism of microRNAs in diabetic cerebral infarction in recent years are reviewed in this article

KEY WORDSdiabetes mellitus; cerebral infarction; microRNAs

糖尿病并发脑梗死是糖尿病最常见的血管合并症，致残、致死率极高。大量临床研究证据表明，糖尿病脑梗死是全球性高发病症，患者的发病率和死亡率均高于非糖尿病脑梗死患者2～6倍。随着我国膳食结构的西方化和人口老龄化，以及人口基数的不断增加，糖尿病脑梗死患病率和患病的绝对人数还将不断攀升[1-3]。因此，积极探索和深入研究糖尿病脑梗死的有效防治方法与发病机制，是一项具有重要社会意义和科学意义的医学课题。

近年来，多项研究证实，糖尿病脑梗死在缺血损伤区存在血管新生，这有助于促进缺血区神经功能的修复[4-5]。积极促进缺血区的血运重建已成为治疗糖尿病脑梗死等血管并发症的热点和难点。然而，缺血后血管新生发生的机制十分繁杂，因此，探寻其调控途径该成为了该领域的研究重点和难点。目前多项研究证据表明，微小RNAs（microRNAs，miRNAs）在糖尿病及其血管等并发症中的发生、发展过程中具有重要作用[6-8]，深入研究miRNA可能为糖尿病以及并发症的诊断和治疗带来全新的方法。

microRNAs的生理功能

microRNAs是一种长度在19到22个核苷酸之间全新的、非编码、短序列、具有多物种高度保守表达并可调节基因表达的小RNA。这类小分子RNA 通过与其靶mRNA分子的3端非编码区互补结合，在转录水平、转录后、表观遗传等水平均可抑制靶基因进行蛋白表达。miRNA作为全新的调控因子，对基因表达起到强大的调控作用。miRNA是细胞内最大的基因家族之一，现有证据表明，人类的miRNA调控了约30%的基因表达，涉及了几乎所有的生物学过程，发现miRNA并对其进行的一系列研究颠覆了以往“所有基因调控者都是蛋白”的传统观念，已成为当前生命科学研究的热点[9]。

已有研究显示，miRNAs可以调节葡萄糖的动态平衡。这类新型的非编码RNA通过完成与靶miRNA的互补配对，对基因表达实行在转录后水平的负调控，造成miRNA的降解或翻译抑制[10]。miRNAs不仅可以调控胰岛素的分泌和合成，影响胰腺上皮细胞间质转化过程中的细胞应答[11]，调节胰岛发育和胰岛β细胞分化，间接调控葡萄糖和脂类代谢，促进细胞脂性凋亡，而且还可调节胰岛素在靶组织中的信号转导及功能的发挥，对胰岛素抵抗产生重要影响，从而在糖尿病及其并发症的发生、发展过程中发挥着关键性作用[12-14]。

microRNAs与血管重建

血管病变是糖尿病主要并发症，高血糖破坏血管，并且使创伤愈合能力受损，表现微血管稀疏以及侧支化减少，导致血流速度缓慢，组织局部缺血，是糖尿病脑梗死血管并发症病理机制的重要环节[15-16]。迄今为止，这一机制的发生过程并不十分明确，但掌握糖尿病血管相关并发症发生、发展的分子机制，对于改进糖尿病的治疗意义重大。血管内皮生长因子（VEGF）是导致糖尿病内皮功能紊乱、迁移能力受损的相关因子之一。有研究发现miR-93的高表达可降低VEGF的分泌，高血糖通过下调宿主的微型染色体维持螺旋酶（MCM7）基因的功能，进而下调miR-93表达。所以，在糖尿病持续高血糖的状态下，miR-93降低导致VEGF分泌增多，这可能导致血管并发症的发生[17]。近期一项由英国、意大利等国科学家共同进行的研究表明，在糖尿病患者缺血组织中小核糖核酸miR-503的表达活跃，这些患者血浆中的miR-503水平也高于正常值。有研究证实，miR-503过度异常的表达会损伤血管内壁内皮细胞的功能，从而阻碍缺血后血管的生成。降低miR-503的表达，可通过抑制细胞周期蛋白E1（Cycline1,CCNE1）和细胞分裂周期蛋白25抗体（cell division cycle 25 A，CDC25A）蛋白来完成，这有助于改善血管内皮细胞功能以及微血管网络形成。通过对于患有糖尿病并有肢体局部缺血症状小鼠模型的研究，证实抑制miR-503的表达，有助于血液供应的恢复[7]。这一结果显示，进行miR-503的研究对糖尿病相关血管并发症的治疗具有深远的意义。在一项由Wang 等对糖尿病GK大鼠的心血管上皮细胞的miRNA表达谱进行了芯片分析发现miR-320在糖尿病GK大鼠中表达上调[18]。而且，2型糖尿病大鼠心肌细胞可通过将miR-320 迁移到内皮细胞来介导抗血管生成[19]。其中，miR-320 负调控胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor, IGF-1）和胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor receptor, IGF-1R）是诱发糖尿病血管病变的重要因素，miR-320 抑制剂则有可能成为其有效的治疗手段[18]。IGF-1是一种调节细胞生长和分化的重要生长因子，是与胰岛素具有一定同源性的肽类激素，主要在肝脏合成和分泌，在血管中IGF-1、IGF-1受体和IGF结合蛋白存在，组成一个IGF-1作用轴，以旁分泌和自分泌的形式对血管系统起到生理和病理调节作用[18,20]，IGF-1还能刺激血管内皮细胞迁移和增殖，稳定血管内皮功能[21-23]，并且在其他学者的研究中还证实，IGF-1作为神经营养因子能够促进大鼠局灶性脑缺血区新生血管的生成作用，是公认的促血管新生生长物因子[24]。广告索引

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展望

microRNAs的发现，是RNA研究领域的一项重要突破，为我们提供了一种全新的视角去认识生物基因和基因表达调节的本质，在用传统方法研究基因时，注意力不能再仅仅局限在蛋白质上。

随着医学科学的发展和分子生物学、基因技术的提高，相信在不远的将来一定可以找到更多的研究miRNAs和糖尿病及其血管并发症关系的方法，这样就能更加深入地研究其miRNAs与糖尿病血管并发症发生、发展的关系，为糖尿病血管并发症的早期诊断和临床治疗提供有力武器。

miRNAs在糖尿病血管并发症中对血管重建的调控作用，为我们深入研究糖尿病脑梗塞血管修复与新生的机制提供了提供了一条崭新思路，这将是一个具有重要理论与应用价值的切入点。

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（收稿日期：2014-05-30）

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