不同剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性观察

王谷云，姚红霞，林丽娥

（海南省人民医院 血液科，海南 海口 570311）

不同剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的安全性观察

王谷云，姚红霞△，林丽娥

（海南省人民医院 血液科，海南 海口 570311）

目的本研究采用回顾性分析不同剂量甲氨蝶呤在儿童急性淋巴细胞白血病治疗中的毒副反应。方法将28例完全缓解期的急性淋巴细胞白血病患儿随机分为2组，A组16例应用甲氨蝶呤3.0 g/m2治疗，B组12例应用甲氨蝶呤5.0 g/m2，比较2组不良反应。结果甲氨蝶呤常见的毒副反应为骨髓抑制、口腔黏膜溃疡、胃肠道反应及肝功能损害等，多为轻度。2组毒副反应发生率比较差异无统计学意义。结论甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病时，不良反应较常见，但大多可耐受。

急性淋巴细胞白血病;甲氨蝶呤;儿童

儿童急性白血病(acute leukemia，AL) 中急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)较为多见[1]并严重影响儿童的生命健康。尽管ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤之一,然而其髓外复发（多见于中枢神经系统白血病）最终可导致治疗失败。因此，白血病髓外复发的防治已成为ALL患儿长期无病生存（diease-free survival，DFS）的关键[2]。大剂量甲氨喋呤( high-dose methotrexate，HD-MTX)可防治儿童髓外白血病的发生，对提高ALL患儿长期DFS起着非常重要的作用[3］。但HD-MTX 的毒副多、反应程度较重，其毒副反应严重程度具有剂量依赖性，严重者可导致患儿死亡[4］。现就不同剂量MTX在儿童ALL髓外复发预防中毒副反应进行比较，报道如下。

1 资料和方法

1.1 对象 选择2008年1月～2012年6月就诊于海南省人民医院28例ALL缓解期患儿，所有病例均符合ALL诊断标准[5]，且本研究已经伦理委员会的批准。将所有患儿随机分为A组与B组，其中A组16例，男性8例，女性8例，年龄2～13岁不等，平均（7.2±1.3）岁；临床分型：标危10例，高危6例。B组12例，男性7例，女性5例，年龄3～12岁不等，平均（7.4±1.5）岁；临床分型：标危8例，高危4例。2组患儿在年龄、性别及病情等一般资料上均无显著性差异。

1.2 治疗方法 在巩固治疗后1～3周，待WBC≥3×109/ L，中性粒细胞＞1.5×109/L，肝、肾功能无异常时尽早予以髓外白血病的防治，方法为应用HD-MTX,每3个月1次。A组：MTX 3.0 g/（m2·次）治疗，B组：MTX 5.0 g/（m2·次） 治疗。1/6量(不超过500 mg/次)在1 h内快速静脉滴注，余量在23 h内匀速静脉滴注，MTX的1/6量滴入后2 h内行1次鞘内注射用药(三联用药：MTX 10 mg+阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg)。滴注MTX结束12 h后用亚叶酸钙静脉注射解救，剂量为15 mg～20 mg/m2，每6 h 1次，共用6～8次(使用MTX 44 h后测MTX血药浓度，若MTX＜1 μmol/L，亚叶酸钙解救6次；MTX＞1 μmol/L，亚叶酸钙解救8次)，HD-MTX治疗3天前开始碳酸氢钠1.0 g口服， 3次/d，并在治疗当天给予5%碳酸氢钠5 mL/kg静脉滴注，保持尿pH≥7。用HD-MTX当天及后3 d予以水化剂量4500 mL/(m2·d)。

1.3 毒副反应评价 按照NCIC-CTG抗癌药物引起的常见毒副反应评价标准[6-7］。

1.4 统计学方法 计数资料组间率比较采用χ2检验，运用SPSS 18.0软件进行数据处理。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

HD-MTX常见的毒副反应有骨髓抑制、肝功能损害、口腔黏膜溃疡、胃肠道反应等，但多为轻度，予以对症处理后改善。7 例患者44 h后MTX血药浓度＞1 μmol/L(A组3例，B组4例)，其中2例发生弥漫性出血性溃疡，1例发生肠坏死，1例发生重度肝功损害，3例发生重度胃肠道反应。2组无1例因严重毒副反应而停止治疗者，无1例因严重化疗毒副反应致死病例。两组毒副反应发生率比较差异无统计学差异(见表1)。

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Safty observation in children with acute lymphoblastic leukemia by different doses of Methotrexate

WANG Gu-yun, YAO Hong-xia△, LIN Li-e
(Department of Hematology, Hainan Provincial People's Hospital, Haikou 570311, China)

ObjectiveTo investigate the toxicities of methotrexate in the treatment of the children with acute lymphoblastic leukemia Method 28 children with acute lymphoblastic leukemia were randomly divided into two groups(A and B), they were treated with methotrexate 3.0 g /m2(n=16) and 5.0 g/m2(n=12). The toxicities of two doses of methotrexate were observed。ResultsThe main toxicities of methotrexate were marrow suppression，gastrointestinal reaction and liver damage. They were mostly mild．No statistically signi fi cant difference was found between group A and group B .Conclusion The toxicities of methotrexate are common and can be tolerated

acute lymphoblastic leukemia; methotrexate; children

R973

B

1005-1678(2014)01-0102-02

王谷云，女，硕士，副主任医师，研究方向：血液恶性肿瘤，E-mail:wangguyun@126.com；姚红霞，通信作者，博士，主任医师，研究方向：血液病学，E-mail：wangguyun@126.com。

表1 比较A、B两组不同剂量MTX毒副反应发生率[n（%）]
Tab.1 Compare the incidence of toxic and adverse reaction between group A and group B with different doses of MTX [n(%)]

组别 例数 黏膜损害胃肠道反应血细胞减少肝功能损害 皮疹 发热A组 16 9(56.25)11(68.75)14(87.50) 4(25.00) 4(25.00)10(62.50) B组 12 8(66.67)10(83.33)11(91.66) 4(33.33) 3(25.00)8(66.67)

3 讨论

随着治疗方法的不断改进和提高，目前儿童ALL的DFS率已得到很大的提高，德国研究协作组已经统计其总的长期治愈率达75%以上[8-9］,已成为目前可以治愈的疾病之一。然而ALL髓外复发也成为影响ALL患儿生存时间的最直接原因之一，因而儿童ALL髓外复发的防治受到关注。ALL患儿使用HDMTX其目的是预防髓外白血病发生、消灭残留的白血病细胞以及降低白血病复发的风险,为进一步提高ALL患儿DFS起着重要作用，其疗效好，已成为髓外白血病的防治常用手段之一，但毒副反应也较多［10］。本研究中，B组各种毒副反应发生率与A组比较无统计学差异，但在44 h后MTX浓度＞1 μmol/L时其黏膜损害、血细胞减少、肝功能损害及胃肠道反应等毒副反应较重，然而44 h后MTX血药浓度并不随初始给药剂量增加而增加，这与有部分学者认为HD-MTX化疗后其全身毒性的大小给药剂量无关，而与MTX的血药浓度及持续时间相关一致[11］。ALL患儿在使用 HD-MTX治疗时，毒副反应很常见，但只要减少用药的盲目性，在充分碱化尿液、黏膜保护等对症处理下降低毒副反应的发生，提高其治疗的依从性，进而提高药物的疗效和安全性,MTX 使用剂量在3～5 g/m2之间是安全可行的，在临床上值得推广。