IL-6、C反应蛋白与2型糖尿病并发症的关系研究进展*

张晓坤 孙曙光

糖尿病是由于遗传和环境因素导致的胰岛素分泌绝对不足或相对不足而引起的以多尿、多饮、多食、体重下降等为典型临床表现的慢性、全身性、代谢性疾病。临床对糖尿病的治疗并不陌生，但均是以控制饮食及体重，胰岛素的体外补充，促进分泌等方面控制血糖平稳；而针对病因的治疗方面的研究还不成熟，使医者在预防及控制糖尿病发病来说处于被动局势，对于糖尿病病因的阐述至今尚有许多学说，其中近年来炎症致病这一学说受到普遍关注。IL-6及CRP具有多种生物学功能，IL-6参与人体的许多生物学过程，如参与免疫应答、诱导肝细胞的急性期反应、调节体温、参与炎症反应、调节肿瘤细胞的生长、促进造血和调节神经内分泌系统等。IL-6最主要的生理作用是调节免疫应答和作为炎性因子参与炎症反应，它激活T淋巴细胞，并诱导B淋巴细胞的终末期分化，使之成为具有分泌免疫球蛋白的活性细胞。IL-6就是活化的炎性细胞和血管细胞分泌的促炎性细胞因子。国内越来越多的研究报道IL-6在很多疾病中均有表达，如帕金森、急性肾衰竭、肝衰竭、类风湿性关节炎等诸多疾病。在2型糖尿病发病过程中，IL-6作用于胰岛，低浓度IL-6促进胰岛分泌，高浓度IL-6则抑制胰岛素分泌[1]。胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足引起的高血糖均可以促进胰岛B细胞分泌大量的IL-6，进而促进B淋巴细胞分化和T淋巴细胞过度激活，与其他细胞因子和效应细胞产生的细胞毒作用结合，可以引起胰岛细胞死亡，加重胰岛素抵抗，促进糖尿病的发生发展。在炎症过程中，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）也是一个参与其中的重要炎症因子，CRP是一种环状五聚体蛋白，具有显著的耐热及抗蛋白酶降解的能力。CRP的生物活性包括宿主对感染的防御反应、对炎症反应的吞噬作用和调节作用等；与受损细胞、凋亡细胞及核抗原的结合，使其在自身免疫病方面也起着重要作用。炎症因子可能通过干扰胰岛素信号传导而诱发胰岛素抵抗，还可导致β细胞功能受损，使血糖升高。而慢性高血糖状态本身也可导致氧化应激的增高，进一步加强炎症反应[2]，CRP升高者糖尿病发病率增加2.3倍，C反应蛋白是急性时相蛋白中最突出的代表，在机体遭受损伤后，它在体内会急速上升，因而被认为是感染和炎症的早期标志。CRP是2型糖尿病发病最强的预测因子[3]。

1 IL-6、CRP与糖尿病各并发症之间的关系

1.1 IL-6、CRP与糖尿病肾病的关系 血糖升高引起的微血管病变的典型改变是微循环障碍和微血管基底膜增厚，主要累及肾脏，肾小球微血管病变导致肾小球滤过率增高出现蛋白尿，病情进一步进展最终导致肾功能衰竭甚至尿毒症，成为糖尿病死亡的主要原因之一[4-5]。IL-6可能通过调节肾小球系膜细胞的有丝分裂促进该细胞增殖并产生和释放前列腺素引起肾小球微血管改变，在DN早期和中期肾小球滤过率增高中起作用。近年研究发现细胞因子中的白细胞介素-6（interleukin，IL-6）被认为是高糖环境中或DM状态下多种生理生化改变导致糖尿病肾病的最后的中介物质[6-8]。有研究表明，有效控制血糖可能会降低炎症因子水平，有助于预防DN.在糖尿病肾病中，血糖、血脂代谢异常导致微血管内皮损伤继而诱发炎性病变，而炎症导致血管内皮释放更多的IL-6，继而加重血管病变，造成恶性循环。DN的发病在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，慢性炎症是其持续进展的关键因素。CRP受TNF-A、IL-6等炎症源性细胞因子调控，可刺激血管内皮因子释放，使微血管基膜增厚，继而引起供应神经组织的血流减少、缺血甚至坏死，导致周围神经、自主神经以及神经元和髓鞘的损害，引起神经冲动传导阻滞，而出现各种神经损害的症状，故CRP在T2DM周围神经病变的发生发展中起着重要作用。，是临床上最有效的炎症标志物之一，越来越多的研究表明CRP与DN之间有着密切的关系。MAU是肾脏广泛血管内皮细胞受损和功能异常的标志，MAU的升高提示DN的进展。有资料显示糖尿病患者中CRP水平随着MAU的增加而升高，提示炎症在DN进展中的重要作用。CRP的增加反映了内皮细胞功能障碍，可导致肾血管内皮细胞和系膜细胞的损害，进而造成MAU的增加。更多学说表明炎症参与糖尿病致病过程，而IL-6与CRP等重要炎症因子通过不同途径造成肾脏血管内皮损伤，使糖尿病肾病进展。

1.2 IL-6与糖尿病大血管病变的关系 糖尿病的各种并发症尤其是心血管并发症，已成为糖尿病患者致残和致死的主要原因。越来越多的证据表明炎症反应在2型糖尿病的发生机制中起媒介作用。T2DM血管病变的病理基础是动脉粥样硬化，近期研究表明，长期反复的慢性炎症是动脉粥样硬化形成与扩展的重要组成部分，是引发血管病变的独立危险因素[9]。IL-6是在炎症反应中起核心调节作用的因子，血管内皮细胞及平滑肌细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤参与动脉粥样硬化的形成，IL-6的升高反应了内皮功能紊乱，总之循环的和局部的IL-6的产生将导致前血栓形成的状态，而这将增加动脉粥样硬化并发症的风险。CRP在糖尿病心血管事件的发生中是独立的预测因子，其升高与糖尿病心血管事件密切相关[10-11]。长期的慢性炎症使平滑肌细胞增生，形成损害，白细胞或血小板对血管内皮细胞的黏附性和通透性增加，促进血凝并诱导产生血管活性因子、细胞因子及生长因子，从而使肝脏合成CRP增加，致血管内皮舒张因子、一氧化氮系统功能障碍，从而使内皮细胞的功能受损，造成不可逆损害。有研究表明动脉粥样硬化的斑块存在VEGF，糖尿病患者长期高血糖状态，高血糖可增加VEGF的表达[12-13]；此外体内缺氧、氧化应激、糖基化终末产物聚积均可增加体内VEGF的表达。

1.3 IL-6与视网膜病变的关系 糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）也是糖尿病常见的严重的血管并发症，在我国糖尿病视网膜病变是致盲的重要原因，占致盲人群7.7%。视网膜早期血管病变具体表现为微血管内皮细胞间的紧密连接松弛，通透性增加，毛细血管基底膜增厚，微血管硬度增加；包绕在毛细血管周围的周细胞消失，毛细血管壁形成气球样变的空洞；内皮细胞过度增殖，导致毛细血管闭塞、小出血以及脂质沉积（硬性渗出），最终视网膜微血管细胞结构完全丧失并出现毛细血管的无细胞化[14]。DR的病理特征为视网膜新生血管形成和血-视网膜屏障（Blood-retinal barrier，BRB）的破坏，它是糖尿病患者视力丧失的主要原因。大量的报道指出，DR的最重要原因是高血糖，长期的高血糖症导致氧化酶损伤，微血栓形成，细胞粘附分子活化、白细胞淤积和细胞因子活化，继之，缺氧调节的生长因子的表达增加和细胞因子产生。VEGF是目前所知促新生血管作用最强、最直接的生长因子[15]。IL-6会促进VEGF的表达，VEGF促进视网膜微血管的增植而引起病变。Zhou等[16]为了研究DR病理过程中VEGF和IL-6在眼房水中所起的作用，在白内障手术中收集眼房水的样本，DR的分级根据白内障术后的眼底检查和眼底荧光造影。实验组包括NDR 21例、BDR 26例和PDR 29例，对照组为健康白内障患者20例。房水中VEGF和IL-6的浓度采用ELISA法检测。IL-6的水平在NDR组、BDR组、PDR组中逐渐递增，而对照组中IL-6的水平显著低于视网膜病变组。但是AbuelAsrar等研究则表明IL-6没有在房水中检出。目前对于IL-6在糖尿病视网膜病变中是否有必然的联系，还需进一步更加严谨周密的研究。众多研究表明CRP在糖尿病中的作用不容忽视，首先CRP可引起局部炎症，导致内皮细胞功能障碍或直接损害内皮细胞产生微血管病变，发展成为DR。有研究表明CRP与内皮的激活和损伤有关[17]。当内皮细胞通透性增加，通过合成粘附分子及低分子趋化物，促进白细胞合成，继而释放超氧化物和蛋白水解形成CRP，引起组织损伤。随着检测技术的不断成熟，让IL-6与CRP在DR形成过程中作为炎症因子致病的证据越来越明朗化，相信在不远的将来，相关研究一定会在这一方面有突破性进展，进而解决更多关于糖尿病及其并发症的难题。

1.4 IL-6与糖尿病足的关系 糖尿病足是老年糖尿病患者慢性合并症之一，也是导致糖尿病患者截肢残废的主要原因，糖尿病足（DF）病理基础复杂，主要原因与糖代谢异常、血流动力学异常及慢性炎症反应有关[18]。糖尿病的糖类及脂类代谢异常所导致的血管内皮损伤、中小动脉硬化、管腔狭窄，并因此使局部缺血、缺氧坏死以及高凝形成微循环灌注障碍[19-20]。在损伤的状态下高水平的IL-6可引起足部溃疡部位的免疫损伤[21]。CRP由肝脏合成，属于一种较为典型的急性时相蛋白，该蛋白正常情况下在血浆中仅微量存在，但当机体发生急慢性炎症或各种创伤时，将发生急性时相反应，使其血浆浓度明显增高。有研究表明，DFI患者hs-CRP不仅显著高于对照组，同时经过治疗可显著降低，提示在DFI系统规范的治疗后，可使患者的炎症反应得到良好控制[22]。DM患者血hs-CRP浓度的检测，对于DFI的早期诊断、疾病程度的判断、疗效的判定以及疾病预后转归的评估等方面均具有重要临床意义。当糖尿病患者发生足部溃疡或受到外伤时，持续存在的炎症反应和损伤部位的血流灌注不足导致伤口迁延不愈，尤其是病程较长发生周围神经病变的患者感觉障碍，即使发生足部溃破也不能及时发现，延误治疗时机，甚至引起坏疽，这是糖尿病患者极其应该引起注意的。

1.5 IL-6与糖尿病周围神经病变的关系 糖尿病神经病变（DN）是糖尿病最常见的并发症，文献[23]报道其患病率约为58.3%～62.5%，DN可以累及全身神经系统的任何部分。在宋庆芳等[24]的研究结果中显示，炎性因子TNα、IL-6的水平在DN组高于NDP组以及NC组，并且Logistic回归分析的结果显示TNF-α、IL-6与DN相关，说明TNF-α、IL-6可能在糖尿病周围神经病变的发生发展中起到了促进作用。而CRP又受TNF-a、IL-6等炎症因子调控，刺激血管内皮因子释放，使微血管基膜增厚，引起供应神经组织的血流减少、缺血甚至坏死，导致周围神经、自主神经以及神经元和髓鞘的损害，最后导致糖尿病神经病变。目前在IL-6、CRP对糖尿病周围神经病变的研究尚不深入，且与糖尿病周围神经病变（DPN）的发生、发展是否相关的报道也较少，但是即使是有限的成果和经验也能帮助在IL-6、CRP等炎症因子的研究中有更大的进步。

2 小结

综上所述，糖尿病作为一大全身代谢性疾病已经越来越受到人们关注，近年来糖尿病的发病率越来越高，并且严重的影响着人们的生活及生存质量，故近些年来对糖尿病病因的研究也成为了当今的一个热点。且对糖尿病的病因及治疗方面的研究也是百家争鸣，其中炎症参与发病学说更是近年来研究的重中之重，不少学者研究表明，IL-6、CRP作为极其重要的炎症因子，它们先后通过炎症途径影响全身微血管改变、大血管动脉粥样硬化和神经的病变参与糖尿病和各种并发症的发生发展过程，高水平的IL-6抑制胰岛素分泌，加重胰岛素抵抗。胰岛素抵抗以及胰岛素分泌不足引起的高血糖均可以促进胰岛B细胞分泌大量的IL-6，如此形成恶性循环，逐渐加重患者的病情，糖尿病进展及并发症相继出现便不可避免。正常情况下CRP在体内的浓度甚微，当炎症急性时相时急剧升高，且与炎症程度成正比。已有众多相关文献表明糖尿病是一种慢性炎症过程，患有糖尿病及其并发症的患者中，CRP都有显著增高，损伤血管内皮，继而刺激血管内皮因子释放，使微血管基膜增厚，引起供应神经组织的血流减少、缺血甚至坏死，导致全身血管及周围神经损害。这一突破性的发现使研究人员在以后对糖尿病及其并发症的研究中有了更深一层的认识，也为今后的研究奠定了更扎实的基础，为2型糖尿病的预防、延缓及治疗并发症提供了新的发展前景以及新的思路。

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