右丙亚胺对表阿霉素化疗的老年乳腺癌患者心脏保护作用的研究

赵楚敏 赵刚 王玥 郭晓斌 林轶静 房胜辉 李文慧 盛树海

药物与临床

右丙亚胺对表阿霉素化疗的老年乳腺癌患者心脏保护作用的研究

赵楚敏 赵刚 王玥 郭晓斌 林轶静 房胜辉 李文慧 盛树海

作者单位：063000 河北省，唐山市第二医院综合内科（赵楚敏、赵刚、王玥、郭晓斌、林轶静、房胜辉、李文慧）；唐山工人医院乳腺外科（盛树海）

目的 观察右丙亚胺对老年女性乳腺癌患者接受表阿霉素化疗时的心脏保护作用。方法选取2008年5月至2011年11月84例年龄＞65岁乳腺癌术后接受CEF方案及TE方案化疗的患者，随机分为两组：试验组42例，接受含表阿霉素方案化疗加右丙亚胺；对照组42例，接受含表阿霉素方案化疗不加右丙亚胺。所有患者连续随访2年，监测患者心肌钙蛋白T（cTnT）、左心室射血分数（LVEF）的变化情况，以及化疗毒性反应情况。结果 试验组患者心肌钙蛋白T（cTnT）的升高、左心室射血分数（LVEF）的下降均低于对照组，两组患者化疗毒性反应无差别，心脏毒性事件发生率差异无统计学意义。结论 对于老年乳腺癌患者，应用表阿霉素化疗从第一周期开始就已产生了心脏毒性。联合应用右丙亚胺能降低表阿霉素对老年乳腺癌患者引起的心脏毒性，而并不加重患者非心脏毒性反应，可增加老年乳腺癌患者的治疗机会。

老年； 乳腺癌； 表阿霉素； 右丙亚胺； 心脏毒性

乳腺癌为威胁女性生命健康的重要因素之一，而乳腺癌的发病率却逐年增高。老年乳腺癌患者，传统观念认为因其合并症多，身体机能差，特别是心脏疾病发病率高，预期存活时间短，加之化疗药物普遍毒性反应较高，对于老年患者获益低于对其造成的损害，因此对于老年乳腺癌患者术后辅助化疗没有统一标准。本研究以年龄＞65岁患者为对象，观察右丙亚胺对于老年乳腺癌患者应用表阿霉素化疗的心脏保护作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2008年5月至2011年11月，于唐山工人医院乳腺外科行乳腺癌术后能接受CEF方案及TE方案化疗的患者。入选患者体力状况ECOG评分≤2。两组患者在平均年龄、疾病分期、体力状况ECOG评分标准方面差异均无统计学意义（表1）。所有患者均顺利按疗程完成化疗，共入组84例。

1.2 研究方法 84例患者随机分为2组：试验组42例，18例患者接受CEF（环磷酰胺+表阿霉素）方案加右丙亚胺，24例患者接受TE（多西他赛+表阿霉素）方案化疗加右丙亚胺。接受右丙亚胺患者第一周期即开始应用，右丙亚胺对表阿霉素比值为10∶1。对照组42例，20例患者接受CEF（环磷酰胺+表阿霉素）方案，22例患者接受TE（多西他赛+表阿霉素）方案化疗，不加右丙亚胺。所有患者连续随访2年。监测化疗前、每周期化疗后1 d，化疗疗程结束后6个月、1年、2年时的肌钙蛋白水平，监测第1、4周期化疗前，化疗疗程结束后1个月、6个月、1年、2年时的左心室射血分数，并监测化疗过程中所有患者非心脏毒性反应情况，监测心脏事件的发生，将记录结果进行统计分析。本研究中，心脏事件定义为：LVEF减少≥10%或降低到≤45%，或出现临床心功能不全。

1.3 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件。两组患者肌钙蛋白、左室射血分数的比较应用t检验，两组患者临床资料、化疗毒性反应的比较及心脏事件的比较应用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 两组患者临床资料（例）

表2 两组肌钙蛋白T水平比较（±s，μg/ml）

表2 两组肌钙蛋白T水平比较（±s，μg/ml）

化疗结束后2年试验组 0.18±0.08 0.27±0.11 0.37±0.13 0.44±0.15 0.51±0.14 0.59±0.17 0.66±0.12 0.45±0.10 0.33±0.12 0.22±0.09对照组 0.16±0.10 0.38±0.09 0.49±0.15 0.60±0.14 0.69±0.12 0.81±0.14 0.94±0.13 0.69±0.12 0.52±0.12 0.47±0.10 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05组别 1周期前 1周期后1 d 2周期后1 d 3周期后1 d 4周期后1 d 5周期后1 d 6周期后1 d化疗结束后6个月化疗结束后1年

2 结果

2.1 化疗前、后两组cTnT水平比较 化疗开始前，试验组和对照组cTnT水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。自第一周期化疗开始，试验组及对照组患者cTnT水平均随化疗疗程的进行而升高，试验组患者cTnT升高幅度小于对照组（P＜0.05）。化疗疗程全部结束后，两组患者cTnT水平均逐渐下降，但至化疗结束后2年，两组患者cTnT水平仍高于化疗前水平（P＜0.05），而对照组cTnT水平明显高于试验组（P＜0.05）。见表2。

表3 两组患者左室射血分数的比较（±s，%）

表3 两组患者左室射血分数的比较（±s，%）

组别 1周期前 4周期前 化疗结束后1个月 化疗结束后6个月 化疗结束后1年 化疗结束后2年试验组 74±10 74±11 73±14 74±10 73±10 72±11对照组 75±12 74±13 74±14 73±11 72±15 70±14 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 两组患者化疗毒性反应的比较（例）

2.2 化疗前、后两组左室射血分数比较 化疗开始前，试验组和对照组左室射血分数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。至化疗结束后2年，两组患者左室射血分数比较差异无统计学意义（P＞0.05），但对照组患者左室射血分数低于化疗前水平（P＜0.05）。见表 3。

2.3 两组非心脏毒性反应比较 化疗过程中两组患者非心脏毒性反应比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。

2.4 两组患者发生心脏事件比较 自化疗开始到化疗结束后2年，两组患者均无临床心衰症状发生，均无患者左室射血分数＜45%。对照组有5例患者出现左室射血分数减少＞10%，试验组有1例患者出现左室射血分数减少＞10%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 5。

表5 两组患者出现心脏事件的比较（例）

3 讨论

乳腺瘤就诊时分期普遍较早，相比较其他系统肿瘤预后较好。但乳腺癌为一种全身性疾病，早期即可发生血行、淋巴道转移，因而化疗在乳腺癌综合治疗中占有重要地位。传统的观念认为，老年乳腺癌患者的病程发展慢、预后好于年轻乳腺癌患者，且由于人们普遍认为老年乳腺癌患者预期寿命相对较短，合并疾病多，各器官、系统功能退化，考虑其化疗耐受性差，因而对于老年乳腺癌患者的化疗尚无统一规范，目前可以借鉴的高质量的循证医学依据很少，导致在实际工作中许多本应当接受化疗且很可能对化疗耐受性较好的老年乳腺癌患者，失去了化疗的机会。

心脏毒性为蒽环类药物的主要毒性作用之一，限制了其临床剂量，也是影响广大临床医师对老年乳腺癌患者是否进行化疗的重要因素之一[1]。最新的报道显示，蒽环类药物导致心脏损害的发生率为10%～20%，严重的心脏损害最终将转归为扩张型心肌病以致心力衰竭[2,3]。蒽环类药物心脏毒性的产生机制比较复杂，目前公认的是，它与大量的自由基及超氧化物的形成有关，即酶途径和非酶途径。而蒽环类药物和Fe离子能强力结合，形成的蒽环-铁的蟹合物会强烈刺激氧自由基的产生，同时与心肌细胞膜磷脂结合，损害心肌细胞膜引起心脏毒性，此为其非酶途径的主要机制。因此，具有铁螯合作用及碳酰还原酶抑制作用类的药物，可以减轻蒽环类药物引起的心脏毒性[4]。

右丙亚胺是一种双内酰亚胺类化合物，它能螯合Fe3+离子，从 Fe3－蒽环复合物中夺取 Fe3+而抑制Fe3+-蒽环类螯合诱导自由基的产生，从而减轻表柔比星对心脏的毒作用。已有大量动物实验证明了这一点[5-7]。亦有研究发现，右丙亚胺在无铁和酶的情下，其本身就具有清除自由基（超氧自由基、羟基自基等）和抗氧化的作用[8]。

对于右丙亚胺减轻蒽环类化疗药物心脏毒性作用的研究目前已有很多，但研究对象的选择均为非老年乳腺癌患者，对于老年乳腺癌患者的研究尚无报道。本研究以年龄＞65岁的乳腺癌患者为研究对象，通过对化疗过程中及化疗结束后两组患者血浆cTnT的监测，我们发现，两组患者在化疗开始前cTnT水平无差别，自蒽环类药物的第一次应用即已对心肌细胞产生了损害，两组患者血浆cTnT水平均开始升高，但试验组患者血浆cTnT的升高幅度均低于对照组患者，表明右丙亚胺的应用减轻了表阿霉素对心脏的毒性作用。

在两组患者自化疗开始监测LVEF的过程中我们发现，LVEF虽呈下降趋势，但差异均没有统计学意义（P＞0.05）。值得注意的是对照组患者在化疗结束后2年，LVEF低于化疗前水平（P＜0.05），而试验组患者并未出现此现象。表明由于右丙亚胺的应用，保护了心肌细胞免受表阿霉素的损害，避免了心功能的降低。自化疗开始至化疗结束后2年，试验组有1例患者LVEF下降超过10%，而对照组有5例患者出现了此现象，但差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能是由于随访时间过短的原因。我们还会进一步对入组患者进行随访观察。

研究显示[9]，使用右丙亚胺联合葱环类联合化疗方案一般不会增加非心脏毒性反应，但是可以增加中性粒细胞降低率。在本研究中，试验组患者中性粒细胞降低的发生率与对照组并无明显差别，其他方面包括胃肠道反应、骨髓抑制、肝功能损伤、口腔黏膜损伤等亦无明显差异，表明右丙亚胺的应用并未明显增加化疗非心脏毒性作用，而对于表阿霉素引起的心肌损害，则有明显的保护作用。因此，对于需要应用表阿霉素化疗的老年乳腺癌患者，联合应用右丙亚胺进行化疗是安全的，亦可增加疾病治疗机会，延长患者生命。

由于随访时间短，样本例数不大，有些预期试验结果并没有得出，如心脏事件发生率对照组是否高于试验组，两组患者心衰发生率与非化疗患者相比是否增加，化疗结束后心脏事件发生的大概时间等等，这都有待于我们加大样本例数，延长随访时间，继续对患者进行监测而得出结果。到时我们就可以制订更周密的治疗计划，预防患者化疗结束后心脏事件的发生，使患者更大程度获益。

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［4］ Kaiserva H，Simunek T，Vander V，et al.Flavonoids as protectors against doxorubicin cardiotoxicity： role of iron chelation， antioxidant activity and inhibition of carbonyl reductase.Biochim BiophysActa，2007，1772：1065-1074.

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Protective effect of Dexrazoxane on Epirubicin cardiotoxicity in the elderly patients with breast cancer

ZHAO Chu-min＊， ZHAO Gang， WANG Yue， et al.＊Internal Medicine， the Second Hospital of Tangshan，Tangshan 063000，China

Objective To observe the preventive and therapeutic effects of dexrazoxane（ Dexrazoxane，DEX） against the cardiac toxicity induced by epirubicin（ Epirubicin， EPI） in the elderly patients with breast cancer.Methods The elderly patients with breast cancer from 2008.5-2011.11 were enrolled，all the patients were receipted the chemotherapy regimen of TE（ Epirubicin+Docetaxel） or CEF（ Epirubicin+Cyclophosphamide+Fluorouracil） ， and whose age were equal or greater than 65 years old.All the patients were randomly assigned to betreated with（ 42 patients） or without（ 42 patients） Dexrazoxane.All of the patients were continuous follow-up in 2 years，and the cardiac troponin T（TNT） and left ventricular ejection fraction（LVEF） were measured.Results The increase of the TNT and the decrease of the LVEF in the treatment group were lower than those of the control group（ P<0.05）.The toxic reaction and the cardiac events in two groups were no difference（ P>0.05）.Conclusion The cardiac toxicity had been production from the first cycle in the elder breast cancer patients which receipted Epirubicin can be reduced when combined with dexrazoxane， and there were no non-cardiac toxicity increased，and then increase the therapeutic opportunities for the elder breast cancer patients.

Elder； Breast cancer； Dexrazoxane； Epirubicin； Cardiac toxicity

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．023

A

1672-5301（2014）05-0475－04

2014-02-28）