左西孟旦对顽固性心衰的疗效及对室性心律失常影响的研究

孙文琴 刘泳 席欣 崔国方

药物与临床

左西孟旦对顽固性心衰的疗效及对室性心律失常影响的研究

孙文琴 刘泳 席欣 崔国方

作者单位：266033 山东省，青岛市海慈医疗集团心内科

目的 通过左西孟旦对顽固性心衰患者脑钠肽前体（pro-BNP）、心脏彩超左室射血分数（LVEF）及左室舒张末容积（LVEDV）、室性心律失常的影响，观察研究左西孟旦治疗顽固性心衰患者的效果。方法 筛选出顽固性心衰患者80例，随机分成2组，分别给予左西孟旦和米力农治疗，治疗前后分别测pro-BNP、LVEF、LVEDV和室性心律失常的次数。结果 与对照组相比，经左西孟旦治疗后患者的pro-BNP和室性心律失常的次数显著下降；两组间LVEDV下降值差异无统计学意义；左西孟旦组LVEF显著升高。结论 左西孟旦治疗顽固性心衰优于传统正性肌力药物。

左西孟旦； 顽固性心衰； 心功能； 室性心律失常

顽固性心衰又称难治性心衰，是指经常规休息，限制水钠摄入，去除诱因，给予利尿、强心、扩张血管等药物系统治疗后，心衰症状和体征仍长期无明显缓解或呈进行性加重，是心脏疾病的终末期表现。现阶段我国居民中该病的患病率逐年上升，严重影响患者的生活质量，5年生存率与恶性肿瘤相似。有统计显示，发生顽固性心力衰竭后2年死亡率高达30%以上。传统的正性肌力药物如洋地黄类、β受体兴奋剂、磷酸二酯酶抑制剂均通过增加心肌细胞内钙离子浓度而增加心肌收缩力，但同时也增加了心肌耗氧量及心律失常发生率，它们虽可改善心衰的症状，但不能改善生存率。左西孟旦是一种新型正性肌力药物，通过提高心肌纤维对钙离子的敏感性发挥作用，具有增加心肌收缩力和扩张血管的双重药效。我院心内科近年来对难治性心衰患者在常规治疗的基础上给予左西孟旦治疗，取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年1月至2013年12月在我院心内科住院，给予常规心力衰竭药物治疗，心衰症状仍无明显改善的顽固性心力衰竭患者80例（抗心力衰竭治疗后仍难以控制临床症状，心功能NYHA分级Ⅳ级）。排除标准：心源性休克；低血压（收缩压<90 mm Hg或平均动脉压<65 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；血容量不足；过敏体质、对其他心衰药物过敏者；严重电解质紊乱；肝或肾功能不全；血红蛋白＜90 g/L；近1个月发生急性心肌梗死；存在心脏瓣膜病、心包疾病、肥厚性或限制性心肌病、自身免疫疾病。

1.2 研究方法 将80例患者随机分成2组。治疗组给予左西孟旦，对照组给予米力农。在行药物治疗前查血脑钠肽前体（pro-BNP），心脏彩超测左室射血分数（LVEF）及左室舒张末容积（LVEDV）。于治疗前24 h通过动态心电图监测室性心律失常，包括频发室性早搏（>6次/min或30次/h）、短阵室速，并记录每位患者频发室性早搏及短阵室速的次数。治疗组首先给予左西孟旦12μg/kg负荷量，以0.05 μg·kg-1·min-1为初始剂量静脉泵入，维持剂量调整范围为 0.05～0.20 μg·kg-1·min-1，保证收缩压不小于90 mm Hg，持续泵入24 h。对照组首先给予米力农50μg/kg负荷量，然后持续24 h静脉泵以0.375 μg·kg-1·min-1。在给予左西孟旦或米力农期间及静注完毕后保持先前抗心衰治疗不变。1周后复查 pro-BNP、LVEF、LVEDV，监测 24 h 动态心电图，记录患者室性心律失常次数并与给药前比较。

1.3 统计学方法 本研究的所有数据均采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。对所有数据进行正态分布和方差齐性检验，计量资料以±s表示。两样本定量资料的比较采用两组独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者年龄、性别、危险因素构成比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组治疗前后 pro-BNP、LVEF、LVEDV数值比较 治疗后治疗组和对照组pro-BNP均显著下降，治疗组较对照组下降明显。治疗后治疗组LVEF比对照组显著升高。见表1。

2.3 两组室性心律失常比较 治疗后治疗组室性早搏数及短阵室速的发生均明显少于治疗前和对照组。见表2。

3 讨论

心力衰竭是所有心脏疾病的终末表现，其晚期治疗方法有限，尤其是顽固性心力衰竭的治疗更是临床难以攻克的堡垒。由于其导致心衰的病理生理往往无法解除，因而改善血液动力学状态仍是目前的主要方法。其着眼于决定心脏功能的三个主要因素，即前负荷、后负荷和心肌收缩力。治疗措施[1]包括扩血管药减轻心脏前后负荷、正性肌力药物增加心肌收缩力、抑制交感神经系统活性缓解心肌肥大和纤维化等为特征的心室重构。

表1 两组治疗前后pro-BNP、LVEF、LVEDV 的比较（±s）

表1 两组治疗前后pro-BNP、LVEF、LVEDV 的比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

组别 例数 pro-BNP（pg/ml）LVEF（%）LVEDV（ml）治疗前治疗组8510±2457 35.52±2.35 191.10±19.36治疗后 3502±856ab39.04±2.10ab173.13±16.40 40 8213±2590 35.09±2.49 190.75±19.89治疗后 5789±1084a36.94±2.27 174.56±20.01治疗前对照组40

表2 两组治疗前后室性心律失常比较（±s）

表2 两组治疗前后室性心律失常比较（±s）

注：与本组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

短阵室速（次/24 h）治疗组 治疗前 1236.24±255.26 4.40±1.27治疗后 852.20±25.34ab1.70±0.56ab对照组 治疗前 1297.63±298.60 4.61±1.28治疗后 1270.87±356.29 4.02±2.03组别 例数 室性早搏（次/24 h）40 40

左西孟旦属Ⅲ型钙增敏剂，直接作用于横桥，改变钙结合信号传导。同大多钙增敏剂一样，它也有磷酸二酯酶抑制剂作用，使细胞内环磷腺苷酸浓度增加，从而发挥正性肌力作用。左西孟旦对心肌纤维的作用是钙离子依赖型的，当细胞内钙离子水平引起肌钙蛋白发生构象变化时会和它结合，增加心肌收缩力。收缩开始时细胞内钙离子水平逐渐升高，左西孟旦的作用也慢慢加强，钙离子水平达顶峰的瞬间，左西孟旦引起的最大张力还未达到，这时心肌已开始收缩，钙离子浓度开始下降，左西孟旦引起的正性肌力作用也逐步减弱。当钙离子浓度低于最小值时，肌钙蛋白恢复舒张时的构象，左西孟旦从结合部位离开，所以该药能增加心肌收缩力但不会缩短心肌的舒张时间，也不会增加心肌舒张期的张力。左西孟旦不仅能激活细胞膜上的ATP敏感性钾离子通道开放，还具有开放线粒体钾离子通道活性[2]。钾离子通道的开放使细胞膜超极化，细胞内钙减少，冠脉血管和外周血管扩张，并且由于ATP敏感的钾离子通道开放特性及其与胞质钙水平升高的不关联性，左西孟旦可作为一种心脏保护药物[3]。研究证实，左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，增加血流，使每搏量增加，而心率和心肌耗氧量无明显变化，达到治疗心功能不全的目的[4]。左西孟旦可降低血浆中内皮素、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶等因子的水平，而这些因子参与了心肌重构的过程[5,6]。由此可见，左西孟旦通过正性肌力作用、扩张血管作用、抑制心肌细胞重构多种途径参与了心力衰竭的治疗。

Pro-BNP、LVEF、LVEDV都是评价心衰及其治疗效果的指标。临床研究证实[7]，无论是新发生的急性心力衰竭，还是慢性心衰的急性加重期，其血中NT-proBNP水平较慢性心衰稳定阶段均有非常显著的升高，且升高的程度与心衰的严重程度呈正比，在病情缓解或有效的治疗后回降，但是难以完全恢复到健康人的水平。目前相关研究表明，当心腔内压力异常升高时，心脏的内分泌系统呈正反馈式激活[8]，当存在充血性心力衰竭的症状时，血浆中BNP和NT-proBNP水平会明显升高。对于急性呼吸困难的患者，可采用测定血浆BNP及NT-proBNP的方法来鉴别是心源性还是呼吸系统所致。

通过本研究我们发现，左西孟旦组与米力农组患者经治疗后pro-BNP数值均较前下降，但左西孟旦组下降更显著，同时左西孟旦组治疗后LVEF也明显升高，说明左西孟旦有更好的改善顽固性心衰患者血液动力学的作用。两组治疗前发生室性心律失常的次数差异无统计学意义，经治疗后对照组较前无明显改善，但左西孟旦组室性心律失常发生的次数明显下降。顽固性心力衰竭患者一般均有室性心律失常，其发生基础是慢性心衰的心室肌电生理特性发生电重构[9]，包括动作电位时程延长、动作电位在时空上离散度增加、细胞膜离子流、细胞内钙离子稳态都发生了改变。目前普遍认为心衰诱发的心律失常主要通过对细胞内钙离子调控，影响心肌细胞的兴奋-收缩耦联效应这一最终途径来实现[10]。传统的正性肌力药物是通过增加钙离子内流使细胞内钙离子数量增加从而使心肌收缩力增强，可能会导致细胞内钙浓度异常升高引起钙超载。钙超载可引起线粒体内氧化磷酸化过程障碍，线粒体膜电位降低，胞浆内磷脂酶、蛋白酶等激活，导致细胞不可逆损伤，心肌细胞结构或电生理的异常反而使心律失常发生率增加。而左西孟旦的优势在于通过增加肌纤维对钙离子的敏感性达到增强心肌收缩力的作用，对胞内钙离子稳态无明显影响，因此不增加室性心律失常的发生率，其有效治疗心衰，可减少因心力衰竭导致室性心律失常的发生次数。左西孟旦作为新型治疗心衰的药物，为心衰患者提高生活质量、改善预后提供了新希望[11，12]。

［1］董颖，王礼琛.新型抗心力衰竭药物——钙增敏剂作用机制的研究进展.中国新药物杂志，2004，13：201-205.

［2］ Kopustinskiene DM，Pollesello P，Saris NE.Levosimendan is a mitochondrial K channel opener.European Journal of Pharmacology，2001，428：311-314.

［3］ Kersten JR，Montgomery MW，Pagel PS，et al.Levosimendan a new positive inotropic drug，decreases myocardial infarct size via activation of K channel.Anesth Analg，2000，90：5-11.

[4］ Toller WG， Stranz C.Levosimendan， a new inotropic and vasodilator agent.Anestbesiolng，2006， 104：556-569.

［5］ Cleland JG，Nikitin N，McGo wan J.Levosimendan：first in a new class of in odilator for acute and chronic severe heart failure.Expert Rev Cardiovasc Ther，2004，1：9-19.

[6］ Adamopoulos S， Parissis JT， Iliodromitis EK， et al.Effects of Levosimendan versus dobuta mine on inflammatory and apoptotic path ways in acutely decompensated chronic heart failure.Am J Cardiol，2006，98：102-106.

［7］ Li JJ.Rapid effects on lipid profile and C-reactive protein by simvastatin in patients with hypercholesterolemia.Clin clin Cardiol，2003，26：472-476.

［8］盖延红，蔡尚郎.急性冠脉综合征患者BNP、超敏CRP与LP（ a）水平的相关研究.青岛大学，2008：21-24.

[9］ Tomaselli GF， Marban E.Electrophysiological remodeling in hypertrophy and heart failure.Cardiovasc Res，1999，42：270-283.

[10］ Bers DM.Cardiac excitation-contraction coupling.Nature，2002，415：198-205.

［11］吕云.心力衰竭患者生活质量及影响因素研究.中国心血管病研究，2012，10：768-770.

［12］急性心力衰竭诊断和治疗指南专家组.急性心力衰竭诊断和治疗指南.中国心血管病研究，2011，9：81-97.

The effect of Levosimendan in refractory heart failure and its effect on ventricular arrhythmia

SUN Wen-qin， LIU Yong， XI Xin， et al.Department of Cardiology， Qingdao Hiser Medical Group， Qingdao 266033，China

Objective This study addressed to measure pro-brain natriuretic peptide（pro-BNP）， left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular end diastolic volume（LVEDV） and ventricular arrhythmia in patients with refractory heart failure，aims to observe the efficacy of Levosimendan.Methods Eighty patients with refractory heart failure were divided into two groups randomly and

Levosimendan or Milrinone treatment respectively.The dates of pro-BNP，LVEF，LVEDV and times of ventricular arrhythmia at pretherapy and posttreatment were recorded.Results Compared with control group,the levels of pro-BNP and times of ventricular arrhythmia in Levosimendan group were significantly lower.The decrease of LVEDV in the two groups were no different.The value of LVEF was higher than Levosimendan group.Conclusion Levosimendan is better in treating refractory heart failure than traditional positive inotropic drug.

Levosimendan； Refractory heart failure； Cardiac function； Ventricular arrhythmia

CUI Guo-fang， E-mail：cuiguofang@medmail.com.cn

崔国方，E-mail：cuiguofang@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2014．05．021

A

1672-5301（2014）05-0469－04

2014-01-20）